[发明专利]一种奥扎莫德中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

4-氰基茚肟的合成：将盐酸羟胺、醋酸钠和甲醇加热搅拌，然后加入4-氰基-1-茚酮，升温至回流，保温处理；减压脱溶后，加入去离子水中，室温下搅拌1h，过滤，去离子水冲淋滤饼，干燥后得到4-氰基茚肟；

N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成：投入4-氰基茚肟、碘化钾、连二亚硫酸钠、Fe(OAc)₂和二氯乙烷，搅拌混匀后，加入乙酸酐、乙酸，加热后保温，降至室温后，调节pH为碱性，加乙酸乙酯萃取，随后用饱和食盐水盐洗，然后用无水MgSO₄干燥，减压脱溶后得到粗品，重结晶后得到N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺；

N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺的合成：在加压釜中加入N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺、铑催化剂[Rh(COD)₂]BF₄和手性磷配体(S,S)-Me-BPE或者(S,S)-Me-Duphos和无水甲醇，随后使用氢气置换然后使用氢气进行加压，保温龅牙24h，过滤后，减压驼绒得到N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺；

(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成：投入N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺和乙醇，加入浓盐酸，升温至回流，保温12h。减压脱溶，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。分液，水相使用有机溶液胶黏性萃取，合并有机相，减压脱溶得粗品。粗品通过乙酸乙酯/石油醚层析后得奥扎莫德中间体：(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。

所述制得奥扎莫德中间体的化学式为：

2.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述奥扎莫德中间体的制备流程为

3.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述4-氰基茚肟的合成中，加热搅拌的加热方式为水浴加热，加热搅拌的温度保持在24℃。

4.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成中，按照摩尔量的比，所述4-氰基茚肟：碘化钾：连二亚硫酸钠：Fe(OAc)₂：乙酸酐、乙酸＝60:25:120.61:2.87：123.42:179.85。

5.根据权利要求1中所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺的合成中，所述氢气的置换次数为3次。

6.根据权利要求1中所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰胺的合成中，按照质量比，所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺：铑催化剂[Rh(COD)₂]BF₄：手性磷配体(S,S)-Me-BPE或者(S,S)-Me-Duphos＝10.4:4.2:21:0.5:12.6:10.8。

7.根据权利要求1中所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成中，按照质量体积比，所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺：乙醇：浓盐酸:乙酸乙酯：饱和碳酸氢钠＝5g：100mL：100mL：100mL：50mL。

8.根据权利要求1中所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺的合成和(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成中，包括若干中手性化合物的生成，对映体过量百分数＞90％。

9.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺的合成和(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成中包括手性中间产物的生成，手性化合物生成是，ee＞90％。

10.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N-(4-氰基茚满-1-基)-乙酰胺的合成中，手性配体磷配体还包括手性binap、biphep，segphos，josiphos，duanphos，tangphos。