[发明专利]用于治疗呼吸系统疾病的新型PI3Kγ抑制剂肽

说明书

融合肽，其包含：i)如SEQ ID No:1所限定的氨基酸序列或与SEQ ID No:1具有至少90％同一性且具有序列SEQ ID No:1抑制PI3Kγ的激酶非依赖性功能的能力的相关同源物，和ii)具有穿透细胞的能力的肽。

本申请是申请日为2015年12月22日、申请号为201580071130.7、 发明名称为“用于治疗呼吸系统疾病的新型PI3Kγ抑制剂肽”的发明 专利申请的分案申请。

技术领域

本说明书涉及用于治疗呼吸器官病理的PI3Kγ的新型肽抑制剂。

背景技术

哮喘是特征为炎症、气道高反应性(AHR)和粘膜水肿的慢性呼 吸道疾病，其共同导致气道偶发支气管收缩和阻塞。目前的抗哮喘治 疗效果不令人满意，并且哮喘仍然是未解决的全球性问题。

气道的肌肉组织的健康状态由平滑肌细胞中促收缩和促松弛信 号通路的激活之间的微妙平衡决定。收缩主要由乙酰胆碱(气道中的 主要副交感神经递质)触发，其激活M3毒蕈碱受体，导致细胞内和 细胞外的钙(Ca²⁺)的动员。相反，气道的松弛通过儿茶酚胺介导的 β₂-肾上腺素能受体(β₂-AR)的激活实现，其促进产生环AMP(cAMP) 并且因而调节Ca²⁺内稳态的关键效应物。根据cAMP的促松弛作用， β₂-AR的激动剂在哮喘患者中提供支气管痉挛的症状缓解。然而，它 们的有效性在时间方面是受限的，主要是由于在反复暴露于激动剂后 发生的β₂-AR的脱敏。类似地，通过磷酸二酯酶4(PDE4)(气道中 负责cAMP水解的主要酶)的抑制剂抑制cAMP降解已经在临床上测 试，但是由于中枢神经系统中PDE4的非选择性抑制而显示出不可接 受的副作用，例如呕吐、恶心、腹泻和体重减轻。

因此。鉴定调节cAMP内稳态的新酶以及在平滑肌细胞中操纵 β₂-AR/cAMP信号转导途径的新型策略对于治疗呼吸系统疾病是期望 的。此外，相同的方法也可以用于其他病理学环境中的治疗目的，例 如囊性纤维化，其中有必要增加气道上皮细胞中cAMP的水平。

在呼吸系统上皮细胞中，β₂-AR下游cAMP的产生对于确保cAMP 依赖性氯离子通道(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白，CFTR)的开放 是必要的。编码这种蛋白的基因中的突变是囊性纤维化(CF)的主要 原因。在这些当中，苯丙氨酸508的缺失(ΔF508)构成CF患者中 最常见的改变，并且导致膜表达和通道开放两者中的缺陷。已经开发 了大量分别救助膜表达和cAMP介导的通道开放的CFTR校正剂和增 效剂药物，但是它们的有效性不令人满意。特别是，CFTR增效剂需 要高浓度细胞的内cAMP以起作用。因此。能够刺激cAMP水平的药 物可以构成提高现有治疗的有效性的新策略，或直接纠正CF中CFTR 的功能缺陷。

以前的研究已经表明磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)控制β₂-AR下 游cAMP的分室化。在心肌细胞中，PI3Kγ作为锚定蛋白(AKAP) (1)，其将蛋白激酶A(PKA)结合到PDE3和PDE4的多种同种型。 PI3Kγ相关PKA进而磷酸化并促进PDE激活以及因而β₂-AR下游 cAMP减少，最终限制Ca²⁺的致心律失常性释放(2)。虽然已经开 发了PI3Kγ的激酶活性的多种抑制剂，但是目前还没有选择性干扰 PI3Kγ的衔接体蛋白或锚定蛋白活性的方法。

发明内容

考虑到这些前提，因此需要与已知疗法相比改进的和更有效的治 疗呼吸系统疾病的方法。

根据本发明，上述目的由于在所附权利要求中具体回顾的方案而 得以实现，其构成了本说明书的组成部分。

本发明的一个实施方式涉及用作药物，特别是用于治疗呼吸系统 疾病的融合肽，其包含：