[发明专利]一种巯基烯酯类化合物的制备方法

说明书

一种巯基烯酯类化合物的制备方法，本发明属于有机化学合成领域，为解决放大生产风险性高等问题，本发明提供的合成路线为三步反应：(1)将起始物料2‑酮甲酸乙酯类化合物与Tf₂O(三氟甲磺酸酐)在碱及溶剂A的作用下，生成三氟甲磺酰基保护的烯醇中间体1；(2)再与硫代试剂发生取代反应得到中间体2；(3)中间体2再在脱保护试剂作用下脱保护得到目标产物3。本发明的有益效果在于：采用本发明制备巯基烯酯类化合物的方法，工艺新颖，避免使用硫化氢等有毒气体，提升工艺的整体安全性与环保性等效果，更适合放大生产，解决产业化难题。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及合成巯基烯酯类化合物的制备方法。

背景技术

巯基烯醇酯类化合物是用于制备败血症类等创新型药物的关键中间体。目前这一类物质合成的主要路线如下式所示，在该反应过程中需要制备较高浓度的硫化氢甲醇溶液，随后再将氯化氢导入反应液。该合成方案虽简便，但硫化氢具有毒性和恶臭气味，大量使用存在较大的安全隐患，此外，氯化氢气体也有强烈的刺激性。

综上，上述多种缺陷导致此路线的安全控制较难，放大生产风险性高。因此导致目前工业上并没有较成熟的工艺来制备巯基烯醇酯类化合物(J.Phys. Org.Chem.2009,22,1188–1192；J.Med.Chem.2005,48,7457-7467)。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种巯基烯酯类化合物的制备方法，该技术方案如下。

该合成路线为三步反应，具体合成路线及反应条件如下：

(1)将起始物料2-酮甲酸乙酯类化合物与Tf₂O(三氟甲磺酸酐)在碱及溶剂 A的作用下，生成三氟甲磺酰基保护的烯醇中间体1；

其中，所需碱为钠氢(NaH)、二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、二异丙基乙胺(DIPEA)，优选NaH。

其中，所需溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃，优选二氯甲烷。

具体的操作方式为：在反应容器(如三口瓶)中加入碱(如钠氢1.5～2.0eq.)，加入溶剂A，氮气置换，反应控制在0～5℃条件下滴加2-酮甲酸乙酯类化合物(1.0 eq.)，保温搅拌使得分散均匀，随后继续温降至-60～-70℃，继续滴加Tf₂O (1.3～1.6eq.)于反应液中(控制滴加速度，保持适当的反应温度)，滴加完毕后继续保温搅拌使分散均匀，随后自然升温到25～30℃，搅拌反应。反应完成之后再用饱和NaHCO₃溶液调节pH到8～9。然后分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到中间体1。

(2)再与硫代试剂发生取代反应得到中间体2；

其中，所需硫代试剂为硫代乙酸钾、4-甲氧基苄硫醇，优选4-甲氧基苄硫醇。

具体的操作方式为：在反应容器(如三口瓶)中加入钠氢(1.2～1.5eq.)，加入溶剂A，氮气置换。反应于0～5℃条件下，滴加硫代试剂(1.0eq.)，保温搅拌使得分散均匀。随后滴加中间体1(1.0eq.)于反应液中(控制滴加速度，维持合适的温度)，同时保温于0～5℃搅拌，滴加完毕后，然后再室温搅拌8h，反应完成之后再用饱和NaHCO₃溶液调节pH到8～9。然后分液，之后加入无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体2。

(3)中间体2再在脱保护试剂作用下脱保护得到目标产物3。

其中，所需脱保护试剂为三氟乙酸、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ) 和硫酸铈铵(CAN)，优选三氟乙酸(TFA)。