[发明专利]用于连续制造脂质体药物制剂的系统和方法

说明书

本公开内容提供了用于连续生产脂质体的系统和方法。实例方法包括(a)使脂质的溶液和来自一个或多个容器的有机溶剂混合以产生有机溶剂‑脂质溶液，(b)在第一流量下将有机溶剂‑脂质溶液提供至注射口的第一入口，其中第一入口与第一导管流体连通，(c)在第二流量下将水溶液提供至注射口的第二入口，其中第二入口与第二导管流体连通，其中第一导管在注射口的出口处在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过注射口的出口，和(d)使有机脂质溶液和水溶液混合以产生多种脂质体。

本申请为分案申请，原申请的申请日是2016年3月18日，申请号是201680013882.2(PCT/US2016/023156)，发明名称为“用于连续制造脂质体药物制剂的系统和方法”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月19日提交的美国临时专利申请序列号62/135,237的优先权，其通过引用以其全部并入本文。

政府权利

本发明由在美国食品与药品管理局授予的合同号HHSF223201310117C下的政府支持完成。政府在本发明中具有某些权利。

背景技术

脂质体作为肠胃外药物递送运载体当前被用于制药工业。在市场上存在几种FDA批准的脂质体可注射的产品，而在临床试验和在初步研究中存在更多潜在产品。分别使用批准的产品比如和脂质体已经被证明在癌症、黄斑变性、真菌感染、和疫苗中是有用的。而且，脂质体作为非病毒基因递送载体在临床试验中被调查。

迄今为止，存在适合用于不同应用比如癌症、基因递送、siRNA递送、蛋白质/肽递送和小分子递送的多种类型的脂质体。取决于应用，将在如上面讨论的脂质体制剂中存在差异比如脂质类型/组成、大小和其它性质。例如，由于其与常规脂质体比较延长的半衰期，由DSPC/Chol/PEG-DSPE组成的脂质体作为稳定的脂质体制剂广泛地用于癌症和细胞靶向应用。对于siRNA应用，不同的致融脂质比如DOPE被用于形成与siRNA的复合体进行高效的递送。

脂质体的性质比如流体动力学半径(大小)、ζ-电位、脂质包装、封装效率、和外部修饰(比如聚合物涂层)在配制有效的药物递送系统中是重要的。当考虑脂质体的体内应用时，脂质体的正确大小是至关重要的一个性质，以便将脂质体递送至身体中的不同位置。例如，由于增强的渗透性保持(EPR)效应，已知具有100nm的近似直径的脂质体在癌症位点处积聚，而非常小的脂质体或更大的脂质体分别被过滤或占据身体中的其它地方。

一些脂质体性质高度依赖于制剂的处理条件，并且这些处理条件中的任何改变将导致最终制剂中的差异。因此，重要的是基于用户的需求研发可以准确地和预测性地生产脂质体的制造系统。

发明内容

在一方面，本公开内容提供了用于连续生产脂质体的系统，系统包括(a)与一个或多个容器流体连通的混合器，(b)器皿，和(c)一个或多个注射口，其中每个注射口包括第一入口——其包括与混合器流体连通的第一导管，第二入口——其包括与器皿流体连通的第二导管，和出口，其中第一导管在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过出口。

在另一方面，本公开内容提供了用于连续生产脂质体的方法。方法可以包括(a)使脂质的溶液和来自一个或多个容器的有机溶剂混合以产生有机溶剂-脂质溶液，(b)在第一流量下将有机溶剂-脂质溶液提供至注射口的第一入口，其中第一入口与第一导管流体连通，(c)在第二流量下将水溶液提供至注射口的第二入口，其中第二入口与第二导管流体连通，其中第一导管在注射口的出口处在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过注射口的出口，和(d)使有机脂质溶液和水溶液混合以产生多种脂质体。

在又另一个实施方式中，本公开内容提供了在其上存储了指令的非暂时性计算机可读介质，当通过一个或多个处理器执行时，所述指令引起用于连续生产脂质体的系统执行刚才描述的方法的操作。