[发明专利]一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法。该制备方法包括：将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到DMSNs；对DMSNs进行巯基化；将巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到Ag‑DMSN；将Ag‑DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入EPI，搅拌10～14小时后，离心处理，得到EPI‑Ag‑DMSN。本发明提供的复合治疗剂EPI‑Ag‑DMSN稳定好、生物安全性高，具有杀死具核梭杆菌结肠和阻断结肠癌细胞自噬的效果，解决了CRC化疗耐药性难题，实现了CRC的高效治疗。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法。

背景技术

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。近年来，随着人们生活水平的提高，饮食习惯与结构的改变，加之人口老龄化趋势影响，我国结肠癌的发病率和死亡率增长迅速，目前结肠癌(CRC)在世界范围内发病率和死亡率均居前五，因此关于结肠癌的诊断及治疗越来越受到研究人员的关注。

目前，结肠癌的治疗方法是以手术为主、辅以放化疗、免疫治疗、中药以及其他支持治疗的综合方案，以提高手术切除率、降低复发率、提高生存率。但是手术治疗由于其位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后并发症发生率高，术后切口感染率高，复发转移率也高。化疗相对保守，但在结肠瘤化疗治疗过程中，肿瘤细胞常常对化疗药物逐渐产生耐药最终导致化疗失败。化疗耐药性是结直肠癌患者治愈率不高、复发和预后不良的主要原因。

癌症的化疗耐药性是由基因调控与环境之间复杂的相互作用所导致的。本发明人在先研究发现，具核梭杆菌促进CRC的发生、发展，其丰度同CRC的预后呈负相关。房静远教授在Cell上报道具核梭杆菌通过靶向固有免疫信号和 microRNA转导，激活细胞自噬通路，最终使CRC产生化疗耐药性。肿瘤组织中的具核梭杆菌不仅促进CRC的发生、发展，而且导致了化疗耐药性，显著降低CRC治疗疗效。因此，通过杀灭肿瘤组织处的具核梭杆菌增效肿瘤治疗，已经成为CRC高效治疗的重要研究方向和突破口。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂及其制备方法，利用树枝状介孔硅(DMSN)负载具有抑菌功能的银颗粒(Ag NPs)和化疗药物表阿霉素(EPI)制备该复合治疗剂，可以杀死具核梭杆菌结肠，阻断结肠癌细胞自噬，解决CRC化疗耐药性难题，实现CRC的高效治疗。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种具有抗菌和增强结肠癌治疗效果的复合治疗剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，将表面活性剂、水杨酸钠和有机小分子胺溶解在水溶液中，搅拌一段时间后，加入硅源，水浴加热1～2小时，然后经过离心和洗涤得到枝状结构二氧化硅，记为DMSNs；

步骤二，将上述DMSNs分散在有机溶剂中，然后加入3-巯丙基三甲氧基硅烷(MPTS)和氨水，在磁力搅拌下反应10～24小时得到巯基修饰的DMSNs；

步骤三，将上述巯基修饰的DMSNs分散在水溶液中，逐滴加入硝酸银水溶液，搅拌20～40分钟，加入硼氢化钠，反应得到负载Ag纳米颗粒的DMSNs，记作Ag-DMSN；

步骤四，将上述Ag-DMSN分散在水溶液中，在搅拌的同时加入表阿霉素 (EPI)，搅拌10～14小时后，离心处理，得到负载表霉素的DMSNs，记作 EPI-Ag-DMSN。

进一步地，上述表面活性剂包括溴代十六烷基三甲胺；溴代十六烷基三甲胺与水杨酸钠的质量比为20:1～8。

进一步地，上述有机小分子胺为三乙醇胺；三乙醇胺与水杨酸钠的质量比为 1：4～40。