[发明专利]一种超声响应型聚合物及其纳米微粒和制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种超声响应型聚合物及其纳米微粒和制备方法及应用，具体公开了一种超声响应型聚合物，所述聚合物选自聚(N,N’‑二甲基丙烯酰胺‑b‑四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)两嵌段共聚物，或聚(N,N’‑二甲基丙烯酰胺‑co‑四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)无规共聚物。还公开了一种超声响应型纳米微粒，所述纳米微粒通过上述超声响应型聚合物制备获得。本发明纳米微粒的超声响应灵敏，制备纳米微粒的工艺简单，成本低，细胞毒性小，普适性较大。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体公开了一种超声响应型聚合物及其纳米微粒和制备方法及应用。

背景技术

目前，生物与新医药技术领域中，已应用的聚合物纳米微粒无法实现快速和充分有效地可控药物输送与释放，因为大多数内源刺激物(谷胱甘肽，pH梯度，活性氧梯度，酶浓度等及其它们的组合)在药物释放过程中大部分会被耗尽。因此，刺激响应型聚合物纳米微粒以选择外源刺激来实现药物可控输送与释放具有更好的实际可控性和更大的肿瘤化学治疗优势。目前研究人员已发现的可用于刺激响应型聚合物纳米微粒可行的外源性刺激源有温度，光，磁场，电场和超声等。在这些可行的外源刺激中，超声波能够通过空化作用和辐射力产生热和机械作用，可以触发聚合物纳米微粒解组装而将装载到纳米微粒中的药物释放出来，并且超声波具有穿透深度可调节能力强(可以通过调节超声频率，占空比，暴露时间)，无创，无电离辐射，对机体健康细胞无侵袭性，生物安全性高等优点。

目前，现有的超声响应型药物载体中有超声响应微泡的脂质体，脂质体需要在其内部包含有惰性气体，然后在其外面形成有第一壳体的超声响应微泡，需要借助挤出机形成超声响应的微泡，药物并在外面形成有第二层壳体的脂质体，但是制备出来的超声响应微泡的脂质体不稳定，易被机体降解，更容易导致机体的炎症反应等副作用；另一种是利用9个氨基酸分子构成的短肽进行组装成超声响应纳米微泡，并采用聚乙二醇修饰多肽氨基，并且载药纳米粒表面羧基化的聚乙二醇末端连接新型短肽，其连接作用力较弱，并且筛选多肽的工艺复杂，制备超声响应纳米微泡成本较高，不稳定，而且纳米载体的粒径在500nm以上，粒径较大，并且仅仅作用于血管生长促进因子，作用范围比较局限，并且尚未进行超声响应验证。因此，现在生物医药领域亟需无创，无电离辐射，对机体健康组织和器官无侵袭性，低细胞毒性，高生物安全性，结构稳定，制备工艺简单，超声刺激响应型聚合物纳米微粒以实现药物的可控释放。

发明内容

基于上述需求和问题，本发明提供了一种基于RAFT聚合的超声响应型聚合物，该聚合物能够在超声下进行响应。而且该聚合物能够自组装成为纳米颗粒并负载药物或检测试剂等活性物质，当受到超声刺激时能够释放活性物质。

本发明一个方面提供了一种超声响应型聚合物，所述聚合物选自聚(N,N’-二甲基丙烯酰胺-b-四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)两嵌段共聚物，或聚(N,N’-二甲基丙烯酰胺-co-四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)无规共聚物。

在本发明的一些技术方案中，所述超声响应型聚合物具有式I所述的结构式，

其中n为N,N’-二甲基丙烯酰胺的聚合度，m为四氢吡喃基甲基丙烯酸酯的聚合度。

在本发明的一些技术方案中，m选自50-150，m选自50-150。

在本发明的一些技术方案中，所述聚(N,N’-二甲基丙烯酰胺-b-四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)两嵌段共聚物中N,N’二甲基丙烯酰胺的聚合度为96-136，优选为106-126，更优选为111-121。

在本发明的一些技术方案中，所述聚(N,N’-二甲基丙烯酰胺-b-四氢吡喃基甲基丙烯酸酯)两嵌段共聚物中四氢吡喃基甲基丙烯酸酯的聚合度为60-85，优选为65-80，更优选为71-77。

在一个具体的技术方案中，N,N’二甲基丙烯酰胺嵌段的聚合度为116，四氢吡喃基甲基丙烯酸酯的聚合度为74。