[发明专利]七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途

说明书

本发明公开了七甲基碳菁染料‑交联四环胺螯合剂偶联物，包括交联剂基团L和交联四环胺(CTC)螯合剂残基R偶合的七甲碳菁染料(HMCD)基团；所述交联剂基团L由零个或一人或多个氨基酸残基组成；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R为CB‑TE2A或DiAmSar或其衍生物组成的基团；所述交联四环胺(CTC)螯合剂残基R与⁶⁴Cu结合。通过上述方案，本发明含有DZ‑1‑(L)‑CTC的铜复合物与过去已知的铜复合物相比可提供改进的血清稳定性，同时保留肿瘤靶向性并提供良好的成像质量。

技术领域

本发明涉及七甲基碳菁染料-交联四环胺螯合剂偶联物技术领域，尤其是七甲基碳菁染料 -交联四环胺螯合剂偶联物、复合物及其用途。

背景技术

目前，现有技术中只有有限数量的诊断或治疗性放射性药物可用于肿瘤成像或癌症治疗。 成像只需极低浓度的放射性药物，例如用正电子发射断层扫描(PET)检测正电子发射体。 体内放射治疗是一种将放射源置于受试者体内进行癌症治疗的方法。体内放射治疗可能是全 身性的，即随血液进入全身组织来进行治疗，通过放射性金属附近的细胞所受到的辐射来杀 死癌细胞。放射性金属可以通过螯合或与多种螯合化合物络合，并与靶向配体偶合来传递。

目前，用于此类靶向放射治疗的放射性核素复合物主要是诊断性的，治疗应用有限。其 中，放射性核素复合物包括各种抗体、蛋白质和一些较小的化合物，特别是能够针对某些类 型癌症的多肽。将放射性核素和放射性金属用于肿瘤成像或向靶向癌症药物添加成像功能的 例子包括某些染料偶合物，即近红外(NIR)七甲基碳菁染料(HMCD)偶联物。这些被描述用于 靶向癌症药物治疗和成像，例如在“WO 2016106324”和“US 10307489”中，并且包括双偶 联染料-药物螯合剂偶联物，其中染料与a)抗癌药物吉西他滨以及b)成像基团偶合；一个 这样的成像基团是⁶⁴Cu-DOTA。螯合/复合放射性金属用于为癌症药物偶联物提供成像功能。 肖等人也在《核医学与生物学》第40期第351-360页(2013年)描述了一种通过赖氨酸交联的 七甲基碳菁染料与放射金属铜-64的DOTA复合物(DZ-1-Lys-DOTA-Cu-64)的偶联物用于癌 症成像，例如在“WO2016106324”中所述。

已知放射性金属复合物的问题可能是体内(例如血液和/或血清)缺乏稳定性，这可能导 致性能不足，特别是在试图检测小的继发性肿瘤或转移时，成像性能和/或成像质量差(例如低 信号强度、高噪声、低信号/噪声比和/或分辨率)，以及低疗效和不必要的高辐射暴露，以及 相关的副作用和对非癌组织和器官的损伤。

铜放射性金属的具体问题包括由螯合剂或放射性金属或其组合介导的体内生物分布差和 /或稳定性差，这可能是由于铜从螯合剂离解和/或非靶组织结合引起的。一些螯合物会在非靶 组织如肝脏、肾脏或其他器官中滞留。⁶⁴Cu的解离和结合可能会阻止预期的靶向癌细胞或肿 瘤，而将⁶⁴Cu靶向或更确切地说，将⁶⁴Cu重新定向到身体的其他非癌性部位，并使这些部 位暴露于有害辐射。一些放射性金属螯合物(或它们的解离产物)在其它器官，如肝脏、肾脏、 血液、骨骼和/或骨髓中显示出活性。例如，如果螯合物-生物分子在动力学和/或热力学上不 够稳定，那么在解离时，⁶⁴Cu可能会与其他蛋白质结合。