[发明专利]一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法。本发明公开了一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，所述制备方法不仅解决了盐酸帕洛诺司琼长期存在的产率低、工艺不稳定的问题而且在每一步合成中都采用三类溶剂乙酸乙酯萃取，既利于环保，又便于溶剂回收节约成本，更适宜工业化生产。

本申请为2018年01月26日提交中国专利局、申请号为201810076240.8、发明名称为“一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法”的中国专利申请的分案申请，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼，化学名称为：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。在2003年7月25日，瑞士HelSinn公司研发的盐酸帕洛诺司琼获美国批准，2个月后在美国首次上市。是一种新型高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，临床上用于由中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用药剂量小等特点而备受关注。其结构式如下：

就目前公开发表的文献来讲，盐酸帕洛诺司琼主要有四种合成路线。

路线一：

此路线通过1-萘甲酸为起始原料通过钯碳和氢气还原苯环上的双键，然后产物在甲苯作溶剂中用氯化亚砜形成酰氯和1-氮杂-3(S)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成酰胺，产物在正丁基理和DMF关环，产物被钯碳和氢气还原形成帕洛诺司琼。

此条路线采用多次还原，诱导加氢形成手性碳原子。文献显示，该反应的选择性不高，光学异构体副产物相对较多，纯化困难，总收率28％，反应控制和产品质量控制都较困难。同时在成环这一步需要零下70℃的条件和用到正丁基理，不适合工业上大规模的生产也存在完全隐患。故不选择路线一。

路线二：

以1,8-萘二甲酸酐为起始原料，在三氟乙酸的存在下与1-氮杂-3(S)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成1,8-萘二甲亚胺的三氟乙酸盐，然后经钯碳还原、硼氢化钠选择性还原、酸脱水、成盐，最后催化氢化得目标化合物。本条路线同样也存在诱导加氢形成手性碳，也存在上述所说的问题，同时存在需要用柱层析纯化化合物，不利于大规模生产，最后一步形成的手性碳的产率只能达到0.5％，不适合进行大规模试验。

路线三：

本条路线通过用奎宁选择性分离1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸手性碳，用(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，第一步首先是亲核试剂氯化亚矾进攻(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸基，发生羧基亲核取代反应生成酰氯，再和1-氮杂-3(S)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成酰胺。合成反应第二步硼氢化钠和三氟化硼乙醚生成硼烷将甲酰胺上的3号羰基还原，生成中间体。合成反应第三步首先氯甲酸三氯甲脂作为亲核试剂将氨基的氢原子取代，生成酰氯，然后该酰氯发生分子内的傅克酰基化反应，再酸化成盐，最后生成目标产物。三步反应的总收率达76％。

本合成工艺有如下优点①反应简单易控，各步产物较为单一，有利于得到合格的最终产品；②原料及试剂廉价易得、避免使用路线1和2用到的正丁基锂、钯碳等危险品；③用异丙醇纯化能够有效去除光学异构体副产物，可以得到很纯的目标产物(HPLC:99.5％)；④反应条件温和，更适合大规模生产。

路线四：