[发明专利]一种克立硼罗关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种克立硼罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将式Ⅱ所示的间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛在催化剂存在下与碘源反应，制得式Ⅲ所示的化合物；

(2)在碱存在下，将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ缩合，制得如式Ⅴ所示的化合物；

(3)在惰性气体氛围中，将步骤(2)得到的化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂和碱的作用下，发生Miyaura硼化反应生成式Ⅶ所示的化合物，Ⅶ无需进一步纯化，在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ，即克立硼罗关键中间体；

步骤(1)中，所述的催化剂选自三氟乙酸银、三氟甲磺酸银或苄基三苯基膦高氯酸盐中的任意一种；

步骤(2)中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、一水合氨、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种；

步骤(3)中，所述的惰性气体为氮气或氩气，所述的催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或双三苯基膦氯化钯中的任意一种，所述的碱为乙酸钾，所述的酸为盐酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碘源为单质碘、碘化钠、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛与碘源的摩尔比为1:1～1:2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应溶剂为乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种；反应温度为20～90℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～1:1.5，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:0.6～1:2.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈或二氧六环中的一种或几种；反应温度为70～100℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1～1:2.0，化合物Ⅴ与碱的摩尔比为1:0.6～1:2.0，化合物Ⅴ与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.3。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中进行Miyaura硼化反应所用溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种或几种；反应温度为80～100℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中进行脱保护基反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或水中的一种或几种；反应温度为30～80℃。