[发明专利]GSDME抑制剂及其在肿瘤化疗诱导的消化道损伤防治中的用途

说明书

本发明涉及一种GSDME抑制剂及其在肿瘤化疗诱导的消化道损伤防治中的用途，属于生物医药技术领域。本发明提出的GSDME抑制剂是根据GSDME被剪切位点的N端四个氨基酸合成的多肽抑制剂，该抑制剂可与Caspase3结合，竞争性抑制对GSDME的剪切作用，降低GSDME介导的细胞焦亡，从而可在体抑制化疗药物诱导的细胞焦亡并用于防治肿瘤化疗诱导的消化道损伤。

技术领域

本发明涉及一种GSDME抑制剂及其在肿瘤化疗诱导的消化道损伤防治中的用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

肿瘤综合治疗的方法日新月异，但对于大部分肿瘤尤其是晚期肿瘤患者，化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，其在肿瘤综合治疗中占据着重要的地位。反复多次化疗后会导致化疗药物不良反应加重、甚至造成组织不可逆性损伤。其中化疗诱导的消化道粘膜损伤发生率为40％，尤其是应用顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等化疗药时，消化道损伤的发生率高达90％(Bensinger W，et.J Natl Compr Canc Netw.2008，6(1)：S1.21)。而化疗诱导的消化道损伤会导致或加重营养不良，加重患者病情使其不能坚持化疗，增加患者的身心痛苦，降低患者生活质量，延长住院时间，加重经济负担，甚至导致死亡。目前临床上针对肿瘤化疗后消化道损伤副反应的治疗方式仍以止吐、静脉营养、抑制消化道炎症、抗氧化以及益生菌等对症支持治疗为主，但这些治疗方法是治标不治本。既往采用GSDME敲除小鼠的研究发现，化疗药物干预过程中，caspase-3活化后剪切GSDME，而活化的GSDME介导细胞焦亡不仅在化疗诱导的肿瘤细胞死亡中发挥了重要作用，还介导了单纯顺铂或5-氟尿嘧啶化疗诱导的小鼠消化道绒毛组织损伤和体重降低。这表明GSDME既是化疗药物介导细胞焦亡达到抗肿瘤效果的关键分子，也是化疗药物诱导的消化道损伤导致营养不良的关键分子。

生理条件下，GSDME高表达于耳蜗、胎盘，同时在消化道、肝、胰腺、心、脑、肺、骨骼肌、肾等各组织中均有表达。2017年nature上发表的文章中检测了美国国家肿瘤研究所60种肿瘤细胞系中GSDME蛋白表达水平，发现卵巢癌、消化道等肿瘤细胞系无明显GSDME表达，而肿瘤细胞与正常细胞中GSDME的表达差异，正是化疗药物导致组织损伤不良反应的关键。这也可能作为治疗靶点来改善化疗消化道损伤等副反应，且不影响化疗的抗肿瘤效果。

所以综上所述，细胞焦亡在肿瘤化疗诱导的消化道组织损伤中发挥了重要作用，而GSDME是介导化疗药物诱导细胞焦亡的关键分子。针对GSDME的多肽抑制剂可作为肿瘤化疗诱导的消化道损伤防治的潜在药物成为本领域技术人员亟需研究的问题。

发明内容

本发明的目的是为解决利用针对GSDME的多肽抑制剂作为肿瘤化疗诱导的消化道损伤防治的潜在药物的技术问题。

为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供一种GSDMDE抑制剂；包括鼠源性多肽抑制剂Z-DMLD-FMK和人源性多肽抑制剂Z-DMPD-FMK，Z-DMLD-FMK化学结构如式(I)所示；

优选地，所述GSDMDE抑制剂竞争性抑制Caspase3对于GSDMDE的剪切作用。

优选地，所述GSDME抑制剂设为根据GSDME被Caspase3剪切的位点的N端四个氨基酸合成的多肽抑制剂。

本发明提供一种GSDMDE抑制剂在制备防治肿瘤化疗诱导的消化道损伤的药物中的应用。

优选地，所述GSDMDE抑制剂设为多肽抑制剂。

优选地，所述GSDMDE多肽抑制剂设为四肽抑制剂。

相比现有技术，本发明具有如下有益效果：