[发明专利]一种3-羟甲基-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种3‑羟甲基‑7,8‑二氢‑4H,6H‑1,2,5,8A‑四氮杂‑薁‑5‑羧酸叔‑丁基酯的合成方法，分四步，第一步，化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3，第二步，化合物3和化合物4在水中合环反应得到化合物5；第三步，化合物5在碱作用下分子内合环得到化合物6；第四步，化合物6经四氢铝锂还原酯基得到化合物7。本发明的方法具有原料易得、合成路线短、适合放大、收率较高等优点，解决了目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

技术领域

本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法。

背景技术

化合物3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯(CAS:1250997-43-3)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前，关于3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯合成方法鲜有文献报道。

因此，针对该化合物需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本申请所要解决的技术问题在于，提供一种合成3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的方法，具有原料易得、合成路线短、适合放大、收率较高等优点。主要解决目前该化合物没有制备方法的技术问题。

为解决上述技术问题，本申请提供以下技术方案：

一种3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：

第一步，在惰性氛围和第一反应溶剂中，化合物1在烷基锂试剂作用下和化合物2反应得到化合物3；

第二步，化合物3和化合物4在第二反应溶剂中加热搅拌下反应，直接环合得到化合物5；

第三步，化合物5在第三反应溶剂中在碱作用下发生分子内环合得到化合物6；

第四步，化合物6在第四反应溶剂中经四氢铝锂还原酯基得到化合物7，即3-羟甲基-7,8-二氢-4H,6H-1,2,5,8A-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯；

反应式如下：

其中，所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；所述烷基锂试剂中的烷基选自甲基、乙基、丙基或丁基；所述化合物1中的X₁选自氯或溴；所述化合物2中的X₂选自氯或溴，R选自甲基、乙基、丙基或丁基；所述第二反应溶剂为水；所述第三反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；所述碱选自钠氢、碳酸钠或碳酸钾；所述第四反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种。

具体地，所述第一步中，化合物1在烷基锂试剂作用下脱出炔基氢，再加入化合物2进行反应。

具体地，所述第一步中，化合物1、烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)。优选地，化合物1、烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1：(1.1～2)：(1.5～5)；更优选地，化合物1、烷基锂试剂与卤代甲酸乙酯三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(2～5)。

具体地，所述第一步中，化合物1与烷基锂试剂反应时，反应温度为-78℃±5℃；优选地，反应温度为-78℃。

具体地，所述第一步中，化合物1与烷基锂试剂的反应时间为30min～90min；优选地，反应时间为45min～75min；更优选地，反应时间为60min。