[发明专利]奥美拉唑的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种奥美拉唑的合成方法。本发明所提供的合成方法是由(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基)甲亚磺酸钠反应生成(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基)甲亚磺酸酰氯，再与(6‑甲氧基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)硼酸进行Suzuki反应，生成奥美拉唑。本发明所提供的奥美拉唑的合成方法是通过易于获得的原料，经过简单且易于操控，反应条件温和，以常用试剂替换丁基锂等高危试剂的合成方法，得到易于纯化且收率稳定的奥美拉唑。本发明还提供了奥美拉唑的合成方法的一种应用，所述合成方法适用于奥美拉唑的合成；所得奥美拉唑用于制备奥美拉唑注射剂。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种苯并咪唑类药物的合成方法,具体地说是一种奥美拉唑的合成方法。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)，化学式为：

化学名为：5-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亚磺酰基]1H苯并咪唑，属于苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值＝7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H⁺/K⁺-ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药。

奥美拉唑最早的合成专利报道于1979年，其传统的合成方法为：

目前针对如此繁琐的传统工艺已有很多的工艺改进和优化，在《奥美拉唑生产的工艺路线》(https://wenku.baidu.com/view/a47ef60433d4b14e842468c9.html)中，较为详尽的介绍了目前较为常用的四种奥美拉唑的合成路线：

路线一：

5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7)在碱性条件下，发生williams反应，生成硫醚。在通过间氯过氧苯甲酸和高碘酸钠将硫醚氧化成亚砜，即得奥美拉唑(1)该反应收率在70％以上，其反应式为：

虽然路线一收率较高，但是其中所涉及的中间体，制备复杂，收率不稳定。

路线二：

2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(21)与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇(22)反应，合成奥美拉唑(1)其反应式为：

虽然与路线一相似，但是其合成困难，原料利用率不高，生产成本较高。

路线三：

4-甲氧基邻苯二胺(12)和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸(23)反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：

路线三虽然所用原料相对简单，但是其后处理复杂，最终产品纯化难度大。

路线四：

5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：

其中，M＝K⁺，Na⁺，Li⁺；X＝卤素，烷基硫酸根等。