[发明专利]新型大环内酯化合物acautalides A-C及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了新型大环内酯化合物acautalides A‑C及其制备方法和应用。三者都是真菌Acaulium sp.H‑JQSF(CCTCC No：M2021342H‑JQSF)合成的，其化学结构如式(I)所示：生物学活性测试表明，这些新型大环内酯能修复多巴胺神经元的损伤，其中acautalides A和B效果更为显著，可作为研发新药的先导化合物，用于帕金森等神经损伤类疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及无茎真菌属Acaulium sp.H-JQSF等菌株产生的三种新型大环内酯(被发明人命名为：acautalides AC)及其制备方法和应用。

背景技术

帕金森病也称震颤麻痹，其发生发展步骤包括：中脑黑质致密区多巴胺能神经元丢失、导致纹状体中多巴胺含量降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而引起神经系统的变性或变病。此病目前有些治疗方法和手段，包括药物治疗、手术治疗、运动治疗、心理疏导及照料护理等，但最重要且贯穿疾病全过程的手段依然是药物治疗。但现有疗法只能改善症状，不能阻止病情发展，可谓治标不治本。因此，寻找可治疗帕金森病的新药尤为重要。

天然产物是生物为适应环境、竞争拮抗、化学感应、抵御外侵、传递信号等目的产生的小分子化合物。其生物合成诱因复杂、结构与功能事先难料，一直被认为是新药发现的重要源泉。

真菌资源丰富，生物合成能力强，是青霉素等抗感染药物的重要源头，但至今未见真菌产生的抗帕金森等神经退行性疾病的药物。发明人通过广泛筛选，发现Acauliumsp.H-JQSF 等真菌可产结构全新的、能抗此病的系列大环内酯，急需对它们的来源、制备和用途予以专利保护。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有棘手医学难题，而提出对新型大环内酯化合物acautalides A-C及其制备方法和应用予以保护。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：本发明的新型大环内酯化合物acautalides A-C，所述的新型大环内酯化合物acautalides A-C的化学结构式如式(I)所示：

本发明所述的新型大环内酯化合物acautalides A-C的制备方法，包括如下步骤：

(1)将真菌Acaulium sp.H-JQSF菌株，采用PDA平板发酵培养；

(2)将步骤(1)所得培养物切块，放入大米等组成的培养基中，30±5℃静置培养25-35 天；

(3)将步骤(2)所得培养基采用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，浓缩得到浸粗膏F1；

(3)对浸粗膏F1进行硅胶柱层析，先采用石油醚和乙酸乙酯等溶剂混合物洗脱，再用二氯甲烷和甲醇等溶剂混合物洗脱，共获得14个组分；

(4)再将这些组分，反复用反向硅胶、凝胶柱层析和HPLC分离纯化，制得三种新型大环内酯，命名为acautalides A-C。

进一步地，在步骤(1)中，PDA平板发酵培养的培养条件为26～30℃培养5-7天。

进一步地，在步骤(4)中，HPLC色谱条件为：使用反相色谱柱，流动相A：水，流动相B：乙腈，等度洗脱程序为：流动相A的质量百分比为5％，流动相B的质量百分比为95％，时间为25分钟；HPLC分离纯化过程如下：HPLC半制备反相高效液相色谱：ODS-2Hypersil 柱，流动相为：乙腈和水的体积比为19：1，以2mL/min流速梯度洗脱25分钟；泵的型号可以为Hitachi pump L-7100，紫外灯的型号可以为UV detector L-7400。