[发明专利]含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HBV活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗乙肝药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是一种嗜肝DNA病毒，长期感染会引发慢性乙型肝炎、肝代谢失常、肝硬化和肝癌等疾病。根据世界卫生组织(World HealthOrganization，WHO)的相关统计，全球大概有2.6亿慢性乙肝患者，每年死于HBV感染及相关肝脏疾病者约100万例。而目前临床应用的抗乙肝病毒药物主要有免疫调节剂和核苷类药物只能缓解、控制病情，无法彻底治愈HBV感染。因此，立足于自主创新，研发具有自主知识产权的新结构、新机制的HBV抑制剂非常必要。

HBV衣壳蛋白在病毒生命周期的多个关键步骤中发挥重要作用,包括前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)逆转录、自由环状DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)的合成和成熟病毒颗粒的形成过程。衣壳蛋白抑制剂可以感染衣壳蛋白正常的组装过程从而抑制HBV的复制，与已上市的核苷类HBV抑制剂有着不同的作用机制，可以与核苷类药物联用发挥协同抗病毒作用，具有良好的发展前景,是目前研究最多的非核苷类小分子抑制剂。

HBV衣壳蛋白抑制剂NVR 3-778，在细胞水平显示出良好的抗病毒活性，大鼠体内药代动力学性质较好，口服生物利用度达84.6％。临床试验表明NVR 3-778对于健康志愿者和HBV感染者显示出良好的耐受性和安全性，和干扰素类联用具有协同抗HBV效果。但是较差的水溶性以及较低的选择指数可能限制其临床应用，因此，通过合理的结构修饰得到水溶性好、安全高效的衣壳蛋白抑制剂NVR 3-778衍生物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还提供了该类化合物作为HBV抑制剂的活性结果和应用。

本发明的技术方案如下：

一、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物

本发明的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：

其中，

R为H、CH₃、CH₂CH₃、Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(C₂H₅)₂；

根据本发明优选的，含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类，是下列之一：

2、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的制备方法

含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的制备方法，步骤包括：在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，NVR 3-778与丁二酸酐在二氯甲烷中反应得到化合物1。

合成路线如下：

试剂及条件:(i)丁二酸酐，4-二甲氨基吡啶，NVR 3-778，室温。

3、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的抗HBV活性及应用