[发明专利]避免或减少N-亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂

说明书

本发明公开了避免或减少N‑亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂，属于医药技术领域。本发明利用适合的抗氧化剂与在原料药生产存储过程中或制剂生产存储过程中、使用或产生可降解为N‑亚硝胺类基因毒性成分的物质或者前体物质的药物有效组分进行联合，有效避免或减少药品中N‑亚硝胺类基因毒性物质的产生，显著提高药品安全性。

技术领域

本发明涉及避免或减少N-亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂，属于医药技术领域。

背景技术

基因毒性杂质是指能够直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌变的化合物；含有基因毒性杂质警示结构，毒性未经证明的化合物称为潜在基因毒性杂质。目前普遍认为基因毒性杂质损伤DNA的机制为造成染色体断裂，DNA重组，在DNA复制过程中以共价键结合或插入。因此基因毒性杂质在药品中有着极其严格的控制标准。

N-亚硝胺是一类以亚硝基－NO的氮原子与氨基中的氮原子连接，并在氨基上发生取代而生成的一类化合物，在碱性溶液中稳定。其生成机制多样，包括仲胺类化合物与亚硝酸之间的相互作用，叔胺类化合物与一氯胺之间的亲核取代反应，溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的氧化，橡胶硫化剂与空气中氮氧化合物相互作用等。

多个细胞和动物水平的实验证明，N-亚硝胺类化合物具有强致癌作用和明显的肝毒性，不但长期小剂量接触可以致癌，而且一次较大剂量的冲击也可以引发癌症，医学实验中也常使用N-亚硝胺类化合物对动物进行疾病造模[Tumor Biol，2013，34(5)：2691]。2017年世界卫生组织发布的致癌物清单中，多种N-亚硝胺类化合物位列一类、二类致癌物，包括常见的4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮、N-亚硝基降烟碱、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基甲基乙基胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基吡咯等。FDA根据The Carcinogenic Potency Database中的毒理学数据，通过换算，列出了可供参考的N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的人体摄入限值，分别为0.096μg·d^-1和0.026 5μg·d^-1。但是大多数N-亚硝胺类化合物的毒性研究仍缺乏充分的人体实验数据，所以在进行毒理学研究时常使用阶段性毒理学阈值，按照长期接触计算，每日允许摄入限值为1.5μg。此类化合物常出现在腌制类食品、化妆品、烟草、水、药品等物质中，对人体健康具有极大的危害[Arch Pharm，1978，311(9)：775]。由此可见，N-亚硝胺类化合物对健康的危害不容忽视，对各个来源的N-亚硝胺类化合物进行控制十分必要。

现有技术利用N-亚硝胺的物理和化学性质，采用沸石、硅胶、活性炭吸附法、紫外光解法、反渗透摸过滤法、氧化法、生物降解法、金属催化降解法等去除含有N-亚硝胺类物质。由于残留和储存降解等问题的存在，这些方法并不能够解决现有药品基因毒性杂质的问题。

因此，如何避免或减少药品中N-亚硝胺类基因毒性物质的产生，成为目前的一个难题。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种避免或者减少药物中N-亚硝胺类基因毒性物质产生的方法，其特征在于，将抗氧化剂与药物有效组分进行复配；所述药物有效组分是指在原料药生产存储过程中或制剂生产存储过程中，使用或产生可降解为N-亚硝胺类基因毒性成分的物质或者前体物质的药物有效组分。

基于此，提供了一种药物或其可药用盐组合物，该组合物包含：抗氧化剂、药物有效组分；所述药物有效组分是指在原料药生产存储过程中或制剂生产存储过程中，使用或产生可降解为N-亚硝胺类基因毒性成分的物质或者前体物质的药物有效的组分。

在本发明的一种实施方式中，所述N-亚硝胺类基因毒性前体物质包括：二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基苄基胺或二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基苄基胺。