[发明专利]修饰肽在制备抑制胰岛分泌胰岛素药物上的用途及修饰方法

说明书

本发明属于肽修饰技术领域，公开了一种修饰肽在制备抑制胰岛分泌胰岛素药物上的用途及修饰方法，选择封闭COX_52‑69的末端；对封闭COX_52‑69的末端进行N端乙酰化、C端酰胺化修饰；对缬氨酸和亮氨酸之间的酰胺键进行甲基化修饰，同时在多肽首尾两端添加半胱氨酸，并使其通过二硫键连接成环，形成刚性分子。本发明是将原来线性的多肽经过饰改造后，形成环形的多肽COX_52‑69，从而使过去只能注射给药的方式，改为了口服给药方式，并且同样具有抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能。修饰后的环形多肽，实现了口服给药途径，并且越线性肽COX_52‑69具有相同的抑制胰岛分泌胰岛素的功能。实现了该多肽的口服给药途径。

技术领域

本发明属于肽修饰技术领域，尤其涉及一种修饰肽在制备抑制胰岛分泌胰岛素药物上的用途及修饰方法。

背景技术

目前，短肽COX_52-69是一条含有18个氨基酸的多肽，最初是从猪的小肠中分离纯化得到，经氨基酸序列比对后发现其与细胞色素氧化酶Ⅷ的第52至69完全重叠，所以命名COX_52-69。其序列为LLPAGWVLSHLDSYKKRE。用生化分离纯化得到的COX_52-69多肽做功能实验发现该多肽能够抑制葡萄糖引起的胰岛素的分泌，该发现目前已于2013年10月11日申请中国发明专利，申请号为201310471571.9。之后通过固相合成的方法获得了具有生物活性的短肽COX_52-69，该技术已于2017年3月9日申请中国发明专利，申请号为201710194719.7。后续实验中发现通过固相合成法合成的直链肽COX_52-69只能通过注射给药方法发挥药效，无法通过口服给药的方式发挥作用。无论是前期实验阶段还是后期成药，都给实验动物和患者造成了极大的痛苦；多肽类药物口服无功能的原因大多是在经过胃肠时被降解，从而失去功能。其次即是口服，其生物利用度也低也主要是因为胃肠液的消化降解、肝脏的首过效应、及肠道的低渗透性。现有技术中暂无对直链肽COX_52-69的分子结构进行修饰的方法，影响COX_52-69的应用。

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：

(1)通过固相合成法合成的直链肽COX_52-69无法通过口服给药的方式发挥作用；

(2)现有技术中暂无对直链肽COX_52-69的分子结构进行修饰的方法，影响COX_52-69的应用。

解决以上问题及缺陷的难度为：

多肽口服中要求能克服胃和肠道的酸、碱、酶等的破坏，是一大难点。其次，还要求能顺利吸收和利用并且具有相同或者相似功能。

解决以上问题及缺陷的意义为：

多肽类药物因其不稳定性，生物利用度低，多以注射方式给药，给患者带来极大痛苦。通过体外修饰改造使其成为口服制剂，无论对于患者或者需要者还是实验动物而言，都极大的增加了服药的顺应性及便利性。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种修饰肽在制备抑制胰岛分泌胰岛素药物上的用途及修饰方法。具体涉及一种短肽COX_52-69的修饰方法。

本发明提供了一种具有功能的环肽，并且实现了口服给药。

本发明是这样实现的，一种修饰肽在制备抑制胰岛分泌胰岛素药物上的用途。

进一步，所述修饰肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：1，序列为：C*LLPAGWV-[N-Me-Leu]-SHLDSYKKREC*。

进一步，所述抑制胰岛分泌胰岛素药物为口服剂。