[发明专利]一种布立西坦的制备方法

说明书

本发明提供一种布立西坦的制备方法，该方法包括以下步骤：1)式I化合物R‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮与式II化合物L‑2‑氨基丁酰胺反应得到中间体III；2)中间体III与溴化试剂作用得到中间体IV；3)中间体IV在碱作用下关环得到布立西坦。该方法合成步骤简单，收率较高，为布立西坦合成提供了一种新的路线，具有较强的工业应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法。

背景技术

布立西坦是UCB公司推出的一款新型抗癫痫药物，从化学结构看，该化合物含有两个手性中心，合成难度较大，其具体化学结构如下：

现有技术报道了各种制备方法专利，原研专利CN1208319C氢化还原后得到4位丙基消旋体，最后通过手性分离获得目标构型。该方法效率低，分离成本高，工业生产可行性差。

CN106748950B专利公开了消旋羧酸和R-甲基苄胺在异丙醇中成盐，精制、游离得到光学纯羧酸，最后在缩合剂作用下得到布立西坦。通过化学试剂拆分，原子利用率低，收率低，拆分过程中成盐、精制，再游离会极大增加后处理步骤难度，同时，最后通过氨基酸的缩合反应也会造成部分产物消旋化。

CN111848483A专利公开了烯烃中间体在手性铑催化剂作用下不对称还原得到布立西坦。但由于该手性催化剂无法商业获得，制备成本较高，产品的光学纯度也无法达到药用级别的要求。

CN106279074B公开了一种制备(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的方法，并通过该手性物料合成布立西坦。但该路线偏长，会极大增加生产成本，另外，胺解后异构体也没有控制在理想范围内，达不到API对异构体的要求。

CN108503573B公开了以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为起始物料，在溴化试剂作用下开环得到溴代羧酸，然后与L-2-氨基丁酰胺缩合得到溴代中间体，最后在碱的作用下关环得到布立西坦的方法。TMSBr使用过程存在一定风险，另外，氨基酸缩合极易发生消旋。

CN111196771A公开了(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮与L-2-氨基丁酰胺直接开环得到羟基中间体，然后在化学计量的硫酸作用下脱水得到布立西坦的方法。该方法需要使用化学计量的浓硫酸脱水关环，会造成氨基酸消旋，同时引起酰胺的水解，对成品的质量有极大影响。

针对现有制备方法的不足，本发明目的在于提供一种制备布立西坦的新方法，该方法无需采用手性制备色谱分离即可得到光学纯度符合API要求的布立西坦。该制备方法起始物料易得，合成步骤简单，收率较高，具有较强的工业应用前景。

发明内容

本发明主要目的是提供一种布立西坦的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)式I化合物R-4-丙基二氢呋喃-2-酮与式II化合物L-2-氨基丁酰胺反应得到中间体III；

2)中间体III与溴化试剂作用得到中间体IV；

3)中间体IV在碱作用下关环得到布立西坦。

进一步，步骤1)在路易斯酸催化条件下进行，所述路易斯酸为钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯或钛酸四乙酯，优选钛酸四异丙酯。

进一步，步骤1)中所述式I化合物R-4-丙基二氢呋喃-2-酮与路易斯酸摩尔比为1:1.2～1:2.5；优选1:2.0。