[发明专利]抗多发性硬化症药Fty720与多粘菌素系统在抗肺炎克雷伯杆菌中的应用

说明书

抗多发性硬化症药Fty720与多粘菌素系统在抗肺炎克雷伯杆菌中的应用，其属于药物制备的技术领域。Fty720是中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP‑I改造而成，用于治疗多发性硬化症，具有良好耐受性及低副作用。本发明发现Fty720具有显著逆转肺炎克雷伯杆菌多粘菌素耐药作用，低剂量Fty720能使多粘菌素抗肺炎克雷伯杆菌的MIC16μg/mL降至MIC=0.0625μg/mL，使肺炎克雷伯杆菌对多粘菌素敏感性增大256倍,在动物体内水平同样表现出良好的协同抗耐药菌作用，能够显著延长细菌感染下小鼠的生存周期，具有重要的试剂应用价值。

技术领域

本发明涉及抗多发性硬化症药Fty720与多粘菌素系统在抗肺炎克雷伯杆菌中的应用，其属于药物制备的技术领域。

背景技术

肺炎克雷伯杆菌是肠杆菌科克雷肺炎伯菌属中最为常见的革兰氏阴性杆菌，定植于人体呼吸道、肠道等多个器官部位，能引起人体局部甚至全身感染，其所致疾病占肠杆菌科克雷肺炎伯菌属感染的95%以上。2017年世界卫生组织发布一份列有12种致病耐药病原清单种，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌被列为对人类健康具有极高威胁的三大细菌之一，近年来耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌在临床呈现逐年盛行趋势，因此具有广谱抗革兰阴性菌的多粘菌素，被认为是抗泛耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线。

多粘菌素是一种阳离子多肽抗生素，其作用初始靶点在革兰氏阴性杆菌外膜，带正电的多粘菌素残基与带负电的脂质A的磷酸基团结合，导致二价阳离子（Ca²⁺，Mg²⁺）从带负电荷的膜脂磷酸基团中转移出来，从而导致脂多糖被破坏，细胞膜通透性增加，使胞浆物质外溢。然而随着多粘菌素在临床的运用增加，近年来又陆续出现耐多粘菌素致病菌。虽然多粘菌素具有高效抗菌作用，但高剂量多粘菌素对人体具有严重的肾毒性和神经毒性，这也是多粘菌素临床治疗的剂量使用限制因素。因此，发现一种经济、有效、副作用小的药物组合疗法，成为克服多粘菌素耐药及临床剂量使用限制的新思路。

Fty720（Fingolimod），它是中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成，用于治疗多发性硬化症，具有良好耐受性及低副作用。本课题首次发现其具有逆转多粘菌素耐药作用。目前未见关于Fty720（Fingolimod）逆转肺炎克雷伯杆菌多粘菌素耐药作用的报道。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种抗多发性硬化症药（Fty720）逆转肺炎克雷伯杆菌多粘菌素耐药的新应用，发现Fty720具有显著逆转肺炎克雷伯杆菌耐多粘菌素耐药作用，体外低剂量（8 μg/mL）能使多粘菌素抗肺炎克雷伯杆菌的MIC16 μg/mL降至MIC=0.0625 μg/mL，在动物水平Fty720联合多粘菌素B可以显著治疗耐多粘菌素肺炎克雷伯杆菌所致的腹腔感染，同时增加重度感染下小鼠的病理生存期。

本发明采用的技术方案为：抗多发性硬化症药Fty720与多粘菌素协同在抗菌药物中的应用。

所述抗菌药物为抗耐多粘菌素肺炎克雷伯杆菌的药物。

一种用于抗抗肺炎克雷伯杆菌的药物组合物，其包括多粘菌素以及与多粘菌素协同使用的Fty720。

药物组合物中，多粘菌素与Fty720的用量比为1:4-10。

低剂量Fty720联合多粘菌素B具有明显协同抗耐多粘菌素肺炎克雷伯杆菌作用，在体内、体外水平均有较好的抗菌活性，可以明显延长细菌感染后小鼠的生存期。