[发明专利]一种TSL-0202中非氘代TSL-0202含量测定方法

说明书

本发明涉及一种TSL‑0202中非氘代TSL‑0202含量测定方法，所述方法，步骤如下：步骤1，供试品溶液的制备：首先配制一种含有氘化合物的内标溶液，用所述内标溶液将待测品TSL‑0202溶解，并配制成确定浓度的供试品溶液；步骤2，将供试品溶液装载在用于测定分子中氢原子的种类和数目的核磁共振仪中检测，得到供试品的核磁共振谱图；步骤3，根据核磁共振谱图，计算待测品TSL‑0202中非氘代TSL‑0202的含量。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的含量测定方法，特别涉及一种TSL-0202中非氘代TSL-0202含量测定方法。

背景技术

血栓形成是指在血管腔或心脏内流动的血液形成凝块，从而阻塞血管腔，导致心肌、脑等组织缺血缺氧和坏死，血栓可发生在人体任何部位的血管内，从而引发心肌梗死、中风、脑梗死、肺栓塞疾患，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的原因，具有很高的致残率和致死率。血栓可发生在任何年龄、任何时间，尤其是静脉血栓，是全球前三位致死性血管性疾病(心脏病、中风、静脉血栓栓塞症)的根源，普通人群中每1000人中就有1～3人患病。全球每年发生的血栓疾病接近1000万例，每发生四例死亡就会有1例与血栓相关。血栓性疾病发病人群广泛，用药市场增长迅速。其中抗血小板药物是全球市场表现最好的抗血栓药物。

P2Y12抑制剂是一类作用于血小板P2Y12受体的抗血小板药物，可对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集起抑制作用，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12抑制剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗(DAPT)方案，是各种指南推荐，临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12抑制剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。

其中氯吡格雷是迄今临床应用最广，时间最长，研究证据最多的P2Y12抑制剂，这主要得益于氯吡格雷更高的药物安全性和更低的出血风险。氯吡格雷自1997年上市以来，在抗血小板策略方面积累了充分的循证医学证据，自始至终都是各类指南的I类推荐药物。尽管有新的抗血小板药物出现，但氯吡格雷仍然以其全面，强有力的循证医学证据和丰富的临床应用经验成为抗血小板治疗的基石用药。

但氯吡格雷是一个前体药物，需通过肝脏CYP450酶(CYP2C19，CYP3A4等)代谢形成活性产物。但部分患者(30％)因CYP2C19酶基因多态性，无法有效将氯吡格雷代谢为起效的活性成分，从而导致“氯吡格雷抵抗”现象(Circulation.2004；109:166-171)。为避免“氯吡格雷抵抗”，目前已上市及在研多种不同骨架的P2Y12抑制剂，但都存在出血和致癌风险，或药物脱靶等副作用，在临床应用上受到很大限制。

中国专利CN201310428052.4公开了一系列氯吡格雷代谢物2-氧氯吡格雷前药噻吩并哌啶衍生物，用以改善“氯吡格雷抵抗”。然而该系列化合物仍然存在血小板聚集抑制率低、水解速度快等缺陷，为解决这些缺陷，开发临床起效快，疗效高，提高生物利用度，减少副作用，有利于溶解，吸收，服用的抗血小板聚集新药，中国专利CN201680036795.9在CN201310428052.4的基础上公开了一系列新型的氘代噻吩并哌啶衍生物。其中公开了一种氘代化合物TSL-0202，化学名：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((二甲氧基磷酰)氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸三氘甲基酯。结构式如下：

该化合物可不依赖CYP2C19酯酶的活性可直接水解为氯吡格雷活性药物的前体。同时最终活性代谢产物与氯吡格雷一致，因此可保留氯吡格雷安全性好的特点，同时又能避免CYP2C19酶弱代谢导致的“氯吡格雷抵抗”问题。

然而在合成TSL-0202过程中，使用的氘代试剂为氘代甲醇，氘代甲醇中存在甲醇，因此TSL-0202的副产物为非氘代产物，需要对非氘代的产物进行性含量控制，以保证TSL-0202的收率。目前没有TSL-0202中非氘TSL-0202含量测定的相关文献报道。

发明内容：