[发明专利]叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒及其制备方法及用途

说明书

本发明公开一种叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒及其制备方法。所述的纳米粒为：p‑PS/FA@PEG/PEI‑SPIONs@PTX+HCPT。本发明的载药纳米粒系统，具有协同增效作用，能增强抗肿瘤作用，并且毒副作用小，是极具开发价值的治疗肿瘤的纳米粒制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体为一种叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒及其制备方法。

背景技术

威胁人类生命健康的最大杀手之一是肿瘤，化学药物是治疗鼻咽癌不可缺少的手段，但化学药物对癌变细胞和人体正常细胞的非特异性，使其在治疗过程中不仅杀伤癌变细胞，同时也杀伤正常细胞，造成了全身严重的毒副作用。近几年以来，寻找安全有效的靶向药物是治疗肿瘤研究的一个热点。

纳米给药系统可实现在分子水平控制对药物递送和释放，通过载体修饰可实现药物在肿瘤部位的被动或主动靶向，从而大大增强治疗效果，并显著改善毒副作用。因此，构建一种抗肿瘤药物(PTX)肿瘤靶向给药系统，将PTX递送于肿瘤细胞内，对于提高治疗肿瘤的疗效、减少对其它组织的毒副作用具有重要的意义。

超顺磁氧化铁纳米粒子(SPIONs)可以作为磁性药物靶向载体，在有外加磁场存在时，表现出较强的磁性。SPIONs在体内既安全又易于控制，作为抗肿瘤药物载体应用前景广阔。经过水溶性聚合物修饰的氧化铁纳米粒水分散性好，可将药物和铁磁性物质包裹起来，增加药物在水中的溶解度，通过物理作用发挥靶向性，利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位集中。

现有技术中超顺磁氧化铁纳米粒子(SPIONs)用于难溶抗肿瘤药物已有应用，如发明人在之前的专利申请(一种叶酸介导抗肿瘤药物超顺磁肿瘤靶向纳米粒及其制备方法2017106087746)中记载的技术那样。然而，目前的纳米粒只能和单一的药物进行接枝，尚未出现同时将两种抗肿瘤药物共同接枝的报道。

发明内容

本发明针对上述问题提供一种叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒及其制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒为：p-PS/FA@PEG/PEI-SPIONs@PTX+HCPT。

所述的叶酸受体介导紫杉醇和羟基喜树碱超顺磁氧化铁纳米粒，其制备方法包括以下步骤：

A、将FA接枝在PEG/PEI-SPIONs纳米粒的表面上，获得FA@PEG/PEI-SPIONs；

B、将p-PS接枝到FA@PEG/PEI-SPIONs上，获得p-PS/FA@PEG/PEI-SPIONs；

C、将PTX和HCPT接枝到p-PS/FA@PEG/PEI-SPIONs上，获得p-PS/FA@PEG/PEI-SPIONs@PTX+HCPT。

所述的步骤A中，PEG/PEI-SPIONs纳米粒的制备方法包括以下步骤：

将PEG-1000和PEI-1800混合均匀，在8-12min内升温至78-82℃，得混合液；将Fe(acac)₃添加到混合液中，在78-82℃下继续搅拌8-12min后，加热至250-270℃，保温0.5-1.5h后停止加热，冷却至50-70℃，得到含有PEG/PEI-SPIONs的混合液，分离得到PEG/PEI-SPIONs纳米粒；所述的PEG-1000、PEI-1800、Fe(acac)₃的质量比为12-17:0.1-0.5:0.5-1；

上述整个过程在磁力搅拌下进行，并通入氩气除氧。

所述的分离PEG/PEI-SPIONs纳米粒的方法包括以下步骤：