[发明专利]一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物并进行了抗菌活性研究。实验结果表明，本发明提供的甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物对金黄色葡萄球菌具有优异的抑菌活性和抗生物膜活性，且能较好的抑制溶血素的分泌。

技术领域

本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用。

背景技术

正如世界卫生组织在最近的一份报告中所警告的那样，由于细菌微生物对抗生素具有耐药性，细菌感染疾病引起的死亡再次成为人类健康问题中最令人关切的问题之一。金黄色葡萄球菌是一种重要的病原菌，它属于葡萄球菌属是革兰阳性菌的典型代表，可引起许多严重感染，如皮肤软组织的化脓性感染、败血症、坏死性肺炎等。然而，抗生素的广泛使用导致了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有不均一耐药性、光谱耐药性、生长特殊，这些特性降低了万古霉素、替佳环素等传统治疗金黄色葡萄球菌感染的抗生素的有效性。

天然产物在预防和治疗慢性疾病方面有许多好处，从中提取的抗氧化剂具有潜在的抗菌活性。甘草是一种常见的中草药，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗利尿等作用。甘草的主要生物活性成分为三萜皂苷和各类黄酮类化合物，甘草的许多性质都归因与甘草次酸(GA)。然而有些患者在服用甘草制剂后会出现水肿和血压升高等症状，且如今甘草被列入国家重点保护野生药材，因此开发甘草次酸衍生物在抑菌方面尤为重要。从GA的结构来看，具有-COOH和-OH两种官能团，其合成成本低，制备方便，具有可修饰性，已合成了许多衍生物。-COOH是结构修饰和参与各种生物活动的重要位点，可通过与各种醛类缩合提高其生物活性。

已报道出很多关于过渡金属的抗菌研究，其中钌配合物最为典型。钌的性质很适合在生理相关条件下药理氧化态(II-IV)。此外，这些氧化态之间相互转化的能垒相对较低，允许在细胞内随时发生氧化态变化。Ru配合物作为一种具有选择性的抗转移性和低全身毒性的抗菌药物，是目前药物化学领域中备受关注的研究对象。钌与亚胺配体的合成为创新金属药物提供了许多途径，研究发现功能的多吡啶具有广泛的潜在性质，可用作DNA结合剂、抗菌剂、抗癌剂等。一些GA修饰的钌配合物已被用作抗炎和抗氧化剂。不同的GA衍生物也被报道具有抑菌作用作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制金黄色葡萄球菌生长、抑制溶血素分泌以及抑制生物膜形成的甘草次酸修饰的钌配合物及其制备和应用。合成的甘草次酸多吡啶钌配合物能抑制金黄色葡萄球菌生长、抑制溶血素形成以及抑制生物膜形成。

为解决上述问题，本发明提供一种甘草次酸修饰的多吡啶钌配合物，所述配合物具有式Ⅰ所示的结构：

其中选自以下任意结构：

优选的，所述配合物的结构具有以下Ru1～Ru3任一结构：

优选的，所述配合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将式Ⅰ-a所示对羟基苯甲醛与式Ⅰ-b所示N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺在催化剂的作用下进行反应，得到式Ⅰ-c所示4-(4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丁氧基)苯甲醛；

(2)式Ⅰ-c与式Ⅰ-d所示[1,10]-菲罗啉二酮在碱性条件下进行反应，得到式Ⅰ-e所示2-(4-(4-(1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯氧基)丁基)二氢吲哚-1,3-二酮；

(3)式Ⅰ-e脱保护得到式Ⅰ-f；

(4)式Ⅰ-f与式I-g所示甘草次酸在偶联剂作用下进行反应，得到配体式Ⅰ-h，反应完成后，用二氯甲烷/甲醇进行提纯；