[发明专利]含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途

说明书

本发明公开了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；本发明还提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途。本发明的含氮杂环衍生物可以有效地选择性地沉默JAK3，并拥有较高的用药安全性。

技术领域

本发明涉及化学医药领域。更具体地说，本发明涉及一种含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途。

背景技术

两面神激酶(Janus Kinase，JAK)，包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2，属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，通过信号传导及转录激活因子(STAT)完成多种生物学过程。其中，JAK3只被γ-链的细胞因子(IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)激活，特定表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、骨髓细胞和胸腺细胞，而且仅诱导JAK1与其进行二聚化(其他JAKs可相互二聚化或三聚化)，通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化；进而催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，与周围的氨基酸序列形成招募STAT蛋白的停泊位点和催化STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录，参与白细胞的成熟和活化、细胞因子和免疫球蛋白的产生；淋巴细胞的生长发育、T淋巴细胞和NK细胞的分化、B淋巴细胞的切换等。因此，JAK3凭借其特定的组织分布和功能特点，成为自身免疫性疾病治疗的明星靶点。

随着对JAK3靶点深入研究，其抑制剂的适应症也随之被不断挖掘，上市药物托伐替尼除了应用于临床治疗类风湿关节炎、银屑病炎节炎、溃疡性结肠炎和幼年特发性关节炎外，仍有多种适应症处于临床研究阶段，包括斑秃、克罗恩病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。但截止目前，上市或临床在研的大部分JAK3抑制剂实为泛JAK抑制剂，它们广谱的JAK抑制作用带来了难以突破的安全性障碍。托伐替尼由红色安全警告增加至黑色安全警告；Decernotinib在类风湿关节炎的II/III期临床试验中引起中性粒细胞减少被终止研究；此外，在较高剂量下，泛JAK抑制剂还可带来严重感染和血脂异常等危险。因此，亟需开发选择性JAK3共价抑制剂，以更高效安全地服务于自身免疫性疾病的治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途，得到的含氮杂环衍生物可以有效地选择性地沉默JAK3，并拥有较高的用药安全性。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，根据本发明的一个方面，本发明提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；

其中，Z为C或N；

R₁选自苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基；

X选自

X₁选自H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基，X₂选自H、C1～C8烷基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基；

R₂选自R₃选自C2～C8烯基、取代C2～C8烯基、C2～C8炔基、取代C2～C8炔基、卤素取代的C1～C8烷基、氰基取代C1～C8烷基、卤素取代C3～C8环烷基。

进一步地，R₁选自

其中，R₁₁包括H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、苯氧基、-NO₂、

R₁₂为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、-NO₂，n为0～2。