[发明专利]用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系

说明书

本发明涉及一种适用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，该催化剂体系尤其适用于制备Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的方法，该催化剂体系不但提高了反应原料的转化率，而且也降低了所使用的钯催化剂的载量，从而提高了生产效率以及降低了生产成本。本发明还涉及使用该催化剂体系在合成期望中间体中的用途。

技术领域

本发明涉及一种适用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，该催化剂体系尤其适用于制备Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的方法，该催化剂体系不但提高了反应原料的转化率，而且也降低了所使用的钯催化剂的载量，从而提高了生产效率以及降低了生产成本。本发明还涉及使用该催化剂体系在合成期望中间体中的用途。

背景技术

Sonogashira偶联反应使用钯催化剂在末端炔和芳基或乙烯基卤化物之间形成碳-碳键。Sonogashira偶联反应通常同时使用钯催化剂和铜催化剂。

WO2017/032289A1公开了大规模合成制备(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(Pamiparib)的方法，其中是Pamiparib制备过程中的重要中间体。根据WO2017/032289A1实施例1的步骤5，(BG-5)与(BG-10)在Pd(Ph₃)₂Cl₂和CuI的催化下发生Sonogashira偶联反应和原位合环反应，最终生成该中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)。尽管该反应使用了Pd(Ph₃)₂Cl₂和CuI作为催化剂，反应结束时仍有大量BG-10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。

为了解决反应原料转化率低的问题，CN111184693A披露了通过催化剂筛选，采用不同的钯催化剂，即Pd(dppf)Cl₂和Pd(dtbpf)Cl₂中的一种或两种以及亚铜盐作为催化剂，反应可以在36小时内完成，BG-10仅剩余约0.3％，大大提高了BG-10的转化率。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品。但是仍然存在产率不理想的问题，产率范围仅在65-85％之间。此外，上述反应需要使用高载量的Pd催化剂，导致生产成本大大提高。

本发明的发明人发现了一种用于Sonogashira偶联反应和原位合环反应的催化剂体系，所述催化剂体系通过催化剂、亚铜盐、膦基配体的种类及用量配比，在保证手性纯度的同时，大大提高了产率，达到了90％以上，甚至提高至95％以上，同时保证了反应的对映选择性以及降低了催化剂Pd载量。这样的技术改进尤其适合药物大规模生产，简化了分离手段，大大提高了生产效率和降低了成本。

发明内容