[发明专利]一种手性吲哚酮类衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种手性吲哚酮类衍生物的合成方法及其合成的手性吲哚酮类衍生物。本发明所述合成方法以重氮酰胺、醛和烯胺为原料，加入吸水剂，以取代苯胺、钯(II)二聚体和手性磷酸组成催化体系，通过一锅法反应得到所述手性吲哚酮类衍生物。该合成方法具有操作简单、反应快、底物适应性广等优势。本发明制备所得的吲哚酮结构广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，具有很大应用前景。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域。更具体地，涉及一种手性吲哚酮类衍生物及其合成方法。

背景技术

2-吲哚酮结构广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，具有抗肿瘤、抗炎、促生长、抗帕金森等药理作用。如L-Oxindolylalanine为L-色氨酸的代谢产物，具有良好的抑菌活性；FR900452和Maremycins B是由海洋链霉菌Streptomyces sp.B9173中产生的生物碱类化合物，对淋巴癌细胞具有一定的抑制活性；A.Scala等人(Bioorg Med Chem.,2014,22(3):1063-9)报道了一类对利什曼原虫原虫的具有抗增殖作用的3-取代-2-吲哚酮化合物；从鼠尾草根中分离得到的Prioline，可用于治疗扁桃体炎、咽炎、肺结核和细菌性痢疾；生物碱化合物ammosamide B和piperumbellactam A具有相似的氧化吲哚结构，具有抗肿瘤活性和α-葡萄糖苷酶抑制作用。可见，构建结构多样性的2-吲哚酮化合物具有潜在的应用价值。

现有报道合成手性吲哚酮的方法，主要集中在对前手性吲哚的不对称加成反应，如Yuan等报道了在二苯基乙二胺手性催化剂下，吲哚酮与烯酮的不对称Michael加成反应构建手性3-取代2-吲哚酮吲哚酮衍生物，但该反应只有在伯胺和D-Boc保护的氨基酸共同作用下，才能有效地催化该反应的进行，且反应路线过长(Organic Letters,2015.17,11,2732–2735)；Paolo Melchiorre等报道利用新型双功能伯胺硫脲催化剂实现了不饱和烯烃和吲哚酮的1,4Michael加成反应，但该反应只有伯胺和硫脲催化剂协同活化同时作用，才能立体选择性的促进C-C键的形成，且该底物适用范围不广，反应路线过长(Chemistry AEuropean Journal,2010,15(32),7846-7849)。综上，现有的合成方法中，存在合成路线过长、底物适用范围有限等不足之处。因此，发展简洁、高效率的合成手性吲哚酮类衍生物的方法具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有手性吲哚酮类衍生物合成方法的缺陷和不足，提供一种手性吲哚酮类衍生物的合成方法。该合成方法简单、反应快、底物适用性广，为制备手性3-取代-2-吲哚酮衍生物提供了一种新的方法，具有较大应用前景。

本发明的另一目的是提供一种手性吲哚酮类衍生物。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种手性吲哚酮类衍生物的合成方法，以重氮酰胺、醛和烯胺为原料，加入吸水剂，以取代苯胺、钯(II)二聚体和手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中，反应得到式(I)所示手性吲哚酮类衍生物，

重氮酰胺的结构式为醛的结构式为R⁴-CHO；

烯胺的结构式为手性磷酸的结构式为构型为S构型；

其中，R¹选自C6-C10芳基或C1-C6烷基；

R²选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；

R³选自氢、C1-C3烷基；

R⁴选自C6-C10芳基、C4-C8杂环芳基或C2-C8炔基；

Ar选自C6-C10芳基或C4-C8杂环芳基；