[发明专利]一种含藤黄科成份的药物及制备缓解自身免疫药物的用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体是关于一种含藤黄科植物活性成份的药物及其在制备缓解自身免疫性疾病药物的用途。本发明的药物活性成份为藤黄氧蒽酮E和伽升沃D中的一种或两种。实验显示，藤黄氧蒽酮E和伽升沃D对多种自身免疫疾病模型具有改善作用，且具有调控cAMP的活性，适用于改善多种自身免疫疾病。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及一种含藤黄科植物活性成份的药物及在制备缓解自身免疫疾病药物的用途。

背景技术

自身免疫性疾病是识别自身抗原的淋巴细胞增生活化，对内源性自身抗原的耐受性丧失，导致免疫系统对自身产生免疫反应而造成的疾病。此类疾病包括自身免疫性肝损伤（Autoimmune liver injury, AII）、系统性红斑狼疮( Systemic lupuserythematosus, SLE) 、银屑病( Psoriasis, PS)、多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）、自身免疫性脑脊髓炎（Autoimmune encephalomyelitis, AE）等。由于自身抗原信息缺乏、疾病发病机制复杂等原因，目前对自身免疫性疾病缺乏治愈措施，药物治疗仅用于缓解症状和延缓病情发展而无法根治。

核转录因子κB是先天性和适应性免疫反应的关键调节剂，参与免疫功能调解的多个方面，包括淋巴细胞发育、先天免疫细胞分化等。核转录因子κB参与了许多自身免疫性疾病的发病，例如自身免疫性肝损伤、系统性性红斑狼疮、类风湿关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎等等。在正常免疫反应中核转录因子κB属于短暂激活状态，但在自身免疫性疾病中，受影响的组织中核转录因子κB处于长期激活状态，从而诱导细胞因子和趋化因子，介导免疫细胞的募集。此外，核转录因子κB还直接或间接促进自身免疫T细胞的活化。因此，核转录因子κB调节是自身免疫性疾病中的一个有吸引力的药物靶点，成为药物研发的热点之一。

磷酸二酯酶是负责环核苷酸水解和随后失活的酶家族，分布于大脑和具有免疫功能的细胞（例如嗜中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）内，具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的作用。其中磷酸二酯酶4几乎仅在免疫相关细胞中表达。抑制磷酸二酯酶4会升高环磷酸腺苷水平，激活下游蛋白激酶A。该途径的激活可调节多种细胞因子的基因转录，并抑制肿瘤坏死因子α的产生。靶向磷酸二酯酶4可以绕过复杂的抗原受体特异性免疫调节机制，对自身免疫性疾病发挥缓解作用。因此， 磷酸二酯酶4抑制剂已引起广泛关注，可用于治疗多种自身免疫疾病，包括银屑病、自身免疫性肝损伤、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等。其中Apremilast已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，并能改善肝功能相关酶指标和肝功能。Rolipram也对自身免疫性肝损伤、类风湿关节炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎有明显改善作用。以核转录因子κB和磷酸二酯酶为靶点进行治疗能够避免后续参与因素的复杂作用。

藤黄科存在大量药用植物，且本科植物的生物活性和治疗作用也很广泛，是筛选抗肿瘤、抗病毒、抗炎、免疫调节等药物的天然库。藤黄氧蒽酮 E（Garciniaxanthone E），CAS 173294-74-1是存在于藤黄科植物菲岛福木 Garcinia subelliptica、大叶藤黄Garcinia xanthochymus、大苞藤黄Garcinia bracteata等药用植物中的氧蒽酮成份之一，已发现该成份具有促进神经生长等作用。伽升沃D（ Garcinone D），CAS 107390-08-9是存在于藤黄科植物倒捻子Garcinia mangostana中的氧蒽酮成份之一，已发现该成份有激活核因子E2相关因子2、血红素加氧酶-1和抑制CDK4等药理作用。促进神经生长对于多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎等神经损伤性自身免疫疾病具有保护作用；激活核因子E2相关因子2、血红素加氧酶-1等则对多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫疾病的治疗有积极意义。但目前缺乏对藤黄氧蒽酮 E和伽升沃D的系统研究。

发明内容