[发明专利]PF429242在制备抑郁症治疗药物中的用途

说明书

本发明公开了PF429242在制备抑郁症治疗药物中的用途。本发明通过慢性不可预知性应激(CMS)模型、社会失败模型(CSDS)、LPS腹腔注射诱导的抑郁模型等三种模型检测发现，合适用量的PF429242对抑郁症状有明显改善效果；同时通过免疫荧光染色实验发现，合适用量的PF429242能有效改善5‑羟色胺能神经元的损伤，进而抑制抑郁样行为表现的出现；以及，通过电生理实验发现，PF429242对于抑郁症状的改善是通过IL‑1R1靶点发挥治疗效应。因此，PF429242在应用为抑郁症治疗药物时，具有良好临床应用前景。

技术领域

本发明涉及化合物PF429242作为药物的用途，特别涉及PF429242在制备抑郁症治疗药物中的用途，属于医疗技术领域。

背景技术

抑郁症(Depression)是最常见的情绪障碍疾病，截止至2021年1月全球有超过5亿的抑郁症患者。流行病学统计显示，抑郁症的发病率呈逐年增高的趋势，2017的统计结果显示每年至少有80万抑郁症病人自杀死亡。有统计学家计算得出每个人的一生中抑郁症的发病率是12％-17％。

目前，在抑郁症的研究领域有三种比较常见的抑郁模型，分别是慢性不可预知性应激(Chronic mild stress，CMS)模型、社会失败模型(chronic social defeat stress，CSDS)模型、LPS腹腔注射诱导的抑郁模型。

CMS模型：1981年Katz等人第一次将CMS模型用在大鼠身上，其后造模方法被Willner改进。CMS模型主要模拟抑郁症的快感缺乏症状。该模型是将小鼠长期暴露于一系列不可预知的温和应激之下，包括黑白颠倒、不定时断水断粮、倾斜笼子、冰水、束缚等等。通过建立慢性不可预知应激模型，模拟抑郁症患者的疾病状态，可用于抗抑郁药物的筛选和抑郁症病理生理机制的实验研究。

CSDS模型(chronic social defeat stress，CSDS)：CSDS模型将小鼠连续10天暴露于社会挫败应激中，用以诱导小鼠的抑郁表现，可以很好的模拟人类抑郁发病的过程。通过对于社会挫败敏感小鼠和不敏感小鼠的研究，可以更好的理解人类对于应激的不同反应的生理机理，从而给抑郁症的治疗更多的提示。

LPS腹腔注射诱导的抑郁模型：LPS(Lipopolysaccharide，LPS)引起中枢和外周细胞因子的升高和下丘脑-垂体-肾上腺素轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)激活引起免疫炎性激活，诱导多种炎性细胞因子如IL-1β、TNF-α等分泌。对大脑的行为、形态和功能水平，神经发生和突触可塑性。动物腹腔、脑内微量注射和脂多糖或慢性灌注可引起抑郁、认知、疾病行为等动物模型。

临床研究证实，抑郁症的发生主要与血清素(serotonin，5-HT)系统功能的紊乱相关。5-HT是神经递质的一种，以色氨酸为前体合成，由5-HT能神经元分泌，在情绪、情感和睡眠的调节中起重要作用。一些抗抑郁药，如帕罗西汀的作用机制是阻断突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的浓度，维持突触后神经元的兴奋性，从而达到治疗效果。中缝背核(Dorsal raphe nucleus，DRN)占据了小鼠大脑26000个5-HT能神经元中的35％，是前脑主要的血清素分泌核团，参与调节大脑包括情绪、焦虑、感觉和运动在内的多种功能以及维持正常生理状态，与抑郁症、焦虑等一些情绪有关疾病的发生有极大的因果关系。