[发明专利]双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法及用途

说明书

本发明公开了如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，本发明的抑制剂对人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231和MDA‑MB‑468和MCF‑7抑制效果较好，对人正常乳腺细胞MCF‑10A和人正常肝细胞L02毒性较小，并且保持了良好的对PARP‑1和EZH2的体外抑制活性，有作为抗肿瘤药物的巨大潜力。

技术领域

本发明涉及化工医药，特别涉及双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法及用途。

背景技术

乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，也是最常见的疾病。三阴性乳腺癌(TNBC)，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)检测均为阴性，占所有乳腺癌的12-20％。目前对TNBC的治疗选择仅限于高毒性和无法治愈的化疗方案。开发有潜力的治疗TNBC的靶向药物对药物化学家来说仍然是一个巨大的挑战。最大的临床突破出现在PARP抑制剂(PARPi)的发现。该类抑制剂已经被批准用于治疗BRCA1/2突变的肿瘤，具有显著的临床效益。但是80％的TNBC患者没有BRCA突变，这些患者只能选择化疗。扩大PARPi的临床应用用于治疗BRCA精通的TNBC具有很重大的意义。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供具有优异的抑制作用的双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法和用途。

技术方案：本发明提供的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，

其中，R选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、COCH₃、COCH₂CH₃、COCH(CH₃)₂或COC(CH₃)＝CH₂。

进一步地，所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：

进一步地，成盐用的酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

一种药物组合物，其中含有所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐及药学上可接受的载体。

如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

一种如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)化合物1在催化剂和碳酸钾作用下，和4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯在DMF中回流得到1-1；

(2)化合物1-1在三氟乙酸作用下脱去保护基得到1-2；

(3)化合物1-2在缩合剂HATU作用下与2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应得到化合物1-3；

(4)化合物1-3在LIOH作用下水解甲酯得到1-4；

(5)化合物1-4在缩合剂HATU作用下与3-(氨甲基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮反应得到I，