[发明专利]尼达尼布乙磺酸盐新晶型Ⅰ的制备

说明书

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及尼达尼布乙磺酸盐晶型Ⅰ。晶型Ⅰ的X‑射线粉末衍射2θ衍射角在5.869、7.674、8.744、9.781、11.005、11.702、13.255、13.936、14.175、15.897、16.445、16.645、17.646、17.979、18.785、19.145、19.644、20.064、21.519、22.255、23.256、23.578、23.929、25.149、25.515、26.741、27.221、28.197、28.584、28.945、30.662、31.537等处有特征吸收峰，2θ误差为0.2度。本发明提供了晶型Ⅰ的四种制备方法，纯度较高且稳定性较好。

技术领域

本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种用于尼达尼布乙磺酸盐药物新晶型及其制备方法。。

背景技术

尼达尼布，中文名同义词：尼替尼布。英文名：INTEDANIB，化学名为(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，由勃林格殷格翰研发，2014年10月经FDA批准(尼达尼布)用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，成为唯一一个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2014年6月EMA宣布尼达尼布治疗特发性肺纤维化(IPF)的上市许可申请获得确认、并被EMA纳入加速审批名单。9月欧盟宣布尼达尼布联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的支持性意见。

尼达尼布化学结构式如下所示：

发明专利WO 2004/013099公开了尼达尼布单乙磺酸盐及其半水合物晶体及其制备方法，其半水合物结晶水在130℃温度下会失去其半个结晶水。发明专利CN 101466675公开了尼达尼布不同种类的盐或水合物的晶型及其制备方法。发明专利CN 106432042公开了尼达尼布乙磺酸盐一水合物晶型。尼达尼布乙磺酸盐上市品的剂型为软胶囊，本领域亟需寻找不同于原研品种的纯度高、稳定性能好、溶解性能优良的尼达尼布乙磺酸盐新晶型。

本发明人对尼达尼布乙磺酸盐的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、纯度较高且稳定性较好的尼达尼布乙磺酸盐新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供四种尼达尼布乙磺酸盐新晶型的制备方法；本发明的另一个目的是提供一种尼达尼布乙磺酸盐新晶型。

尼达尼布乙磺酸盐原料晶型为半水合物A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.481、9.808、11.599、13.162、13.699、14.159、16.316、16.71、17.429、18.825、19.344、19.721、20.046、21.3、21.805、22.082、23.12、23.801、24.357、24.749、26.255、26.926、27.229、28.005、28.587、31.265、31.659；尼达尼布乙磺酸盐新晶型Ⅰ(以下简称晶型Ⅰ)，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.869、7.674、8.744、9.781、11.005、11.702、13.255、13.936、14.175、15.897、16.445、16.645、17.646、17.979、18.785、19.145、19.644、20.064、21.519、22.255、23.256、23.578、23.929、25.149、25.515、26.741、27.221、28.197、28.584、28.945、30.662、31.537,图1所示，

晶型Ⅰ分别在2θ值为11.005、11.702、14.175、16.445、16.645、18.785有明显不同于晶型A的主要特征衍射峰，该晶型在2θ值为9.781、16.445、17.979、19.145、19.644等处有次要特征衍射峰。

在一种方案中，制备的尼达尼布乙磺酸新晶型Ⅰ具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，表1