[发明专利]用于检测非酒精性脂肪性肝病状态的生物标志物

说明书

本发明提供了一种用于检测受试体非酒精性脂肪性肝病状态的生物标志物组合，包括来源于受试体生物样本的猪胆酸、猪去氧胆酸、牛磺胆酸和鞘氨醇1‑磷酸；所述非酒精性脂肪性肝病包括单纯性非酒精性脂肪肝及其不同阶段、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎伴随纤维化不同阶段。本发明诊断装置可对受试体非酒精性脂肪性肝病状态进行快捷、准确和全面的评估和诊断。

技术领域

本发明属于生物检测技术领域，具体涉及一种用于检测非酒精性脂肪性肝病状态的生物标志物及其应用，本发明通过检测受试体的生物标志物，对非酒精性脂肪性肝病进行诊断和分级。本发明还涉及监控非酒精性脂肪性肝病治疗效果和治疗药物的评价方法。

背景技术

脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(又称为非酒精性脂肪肝变)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化和肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率为10％～30％，其中10％～20％发展为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25％。

非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。

绝大多数非酒精性脂肪性肝病预后良好，肝组织学进展缓慢甚至呈静止状态，预后相对良好。部分患者即使已并发脂肪性肝炎和肝纤维化，如能得到及时诊治，肝组织学改变仍可逆转，罕见脂肪囊肿破裂并发脂肪栓塞而死亡。少数脂肪性肝炎患者进展至肝硬化，一旦发生肝硬化则其预后不佳。对于大多数脂肪肝患者，有时通过节制饮食、坚持中等量的有氧运动等非药物治疗措施就可达到控制体重和血糖、降低血脂及促进肝组织学逆转的目的。

由于这些疾病如果能尽早地被诊断就有可能被逆转或至少它们的后果有限，因此能够为医学领域提供允许这种早期、快速且精确的诊断的新工具具有重要意义。尽管目前有科学家提出了用于诊断NASH和确定NASH的活性、阶段或严重性的非侵入性方法，但截至今天，肝组织活检仍然是用于将NASH与早期脂肪变性区分开的最佳方法。脂肪变性、小叶和肝门炎症、作为膨胀和凋亡形式的肝细胞损伤、以及纤维化是从活检组织评估的NASH的特点。然而，肝组织活检具有许多明显缺点。首先，在肝组织活检中收集的材料仅代表被诊断对象肝脏的极小部分，因此带来了收集的样品是否代表对象器官的整体状态的疑问。此外，肝组织活检是非常侵入性的程序，其对于患者来说可能是麻烦、令人担忧和疼痛的，并带来了关于发病和死亡的担忧。最后，鉴于上述情况，不能合理地提议将肝组织活检作为例行程序，用于确定普通人群中的个人或甚至是具有NASH风险的患者是否患有NASH，和/或用于确定所述个人中NASH的活性、阶段或严重性。

超声波检查也被用于诊断肝脂肪变性。然而，这种方法是主观的，因为它基于回声的强度(回声强度)和回声的特殊模式(质地)。结果，它不够灵敏并且常常是不准确的，特别是在具有晚期纤维化的患者中。