[发明专利]叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法

说明书

叶酸‑普朗尼克‑MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法，该靶向载药体系的制备是通过MXenes的制备、叶酸活化，叶酸‑MXenes体系及活化和叶酸‑普朗尼克‑MXenes的制备及纯化实现，利用普朗尼克上含有的羟基与叶酸表面的羧基在缩合剂存在的条件下发生酯化反应，形成具有肿瘤靶向作用的叶酸‑普朗尼克‑MXenes肿瘤靶向载药体系。本发明易于实现，操作简单，可重复性强，制备得到的靶向载药体系具有平均粒径小，粒径分布均匀，性质稳定，对人体伤害性小的特性，不仅具有靶向性，同时能够抑制肿瘤的多药耐药性，适合工业化生产，在生物医药方面的应用开发提供了全新的研究思路。

技术领域

本发明涉及一种靶向纳米技术领域，特别是涉及一种叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法。

背景技术

癌症的治疗一直以来都面临着诸多挑战，近年来，人们致力于开发更有效的用于癌症治疗的药物递送系统，目的是在减少副作用的同时确保其出色的疗效。随着纳米技术的成熟，肿瘤靶向药物载体的优势逐渐显露，该药物载体对肿瘤具有高选择性，同时可以缓慢释放活性抗癌剂。肿瘤靶向药物载体是指通过包封或者吸附等手段，将药物小分子整合于纳米材料中，形成药物纳米颗粒，实现有效的药物递送。不同于小分子药物，纳米药物递送系统能够通过肿瘤疏松的血管孔隙进入肿瘤组织，在肿瘤内部实现高渗透和滞留效应，因此具有高载药率、被动靶向功能以及药物控制释放等特殊的优越性。

纳米技术是提高药效的有效手段，但传统纳米粒子进入体内后大部分迅速被网状内皮系统吞噬，使到达肿瘤细胞的纳米粒子数量减少，降低了药效，这极大限制了纳米粒子在医药领域中的研究和应用。叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞中高度表达，利用叶酸受体进行肿瘤靶向治疗是有效手段。在正常生理条件下，抗肿瘤药物在水溶液中的溶解度较低，无法直接通过体内注射的方式进行给药，叶酸与纳米技术结合是一种有效的提高生物利用度的方式。因此，寻找恰当的叶酸与药物偶联方式以提高生物利用度具有极为重要的应用价值。

肿瘤的多药耐药性（multidrugresistance，MDR）是指肿瘤细胞经化疗药物治疗后对不同抗肿瘤药物产生交叉耐药的性质。在恶性肿瘤的临床治疗中，多药耐药性会严重影响化疗药物的抗肿瘤效果，进而导致肿瘤的恶化和转移。引起肿瘤细胞多药耐药性的分子机制很多并且十分复杂，其中P-糖蛋白（P-gp）在肿瘤细胞表面过度表达是产生多药耐药性主要原因之一。普朗尼克是一种三嵌段共聚物（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯），由于其同时具备亲水性和疏水性，所以具有较好的生物偶联性，利用普朗尼克对MXenes进行表面修饰可增加其水溶性和生物相容性。而且，普朗尼克能够显著的抑制肿瘤细胞的P-gp活性。通过抑制P-糖蛋白的活性，从而降低了肿瘤细胞的多药耐药性，提高了肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，进而杀伤肿瘤细胞。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述不足而提供一种叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法，以新型纳米材料MXenes作为药物缓释载体，利用载体本身生物相容性好、无细胞毒性、载药量高和自身缓慢降解而达到药物缓释等优点，对其表面改性从而与叶酸分子结合，制备出既能和肿瘤细胞特异性结合，同时能抑制肿瘤的多药耐药性的靶向给药的纳米药物给药体系。

本发明的技术方案是：叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，通过N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐活化叶酸；利用活化后叶酸的羧基与MXenes上的羟基发生酯化反应合成叶酸-MXenes，并使用透析法进行纯化；纯化的叶酸-MXenes的羧基在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下与普朗尼克上含有的羟基发生酯化反应得到结合物，即形成叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系。

本发明进一步的技术方案是：所述的普朗尼克为聚醚L65，聚醚F68，聚醚F188，聚醚F124或聚醚F127。

本发明提供的另一技术方案是：叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系的制备方法，包括以下步骤，