[发明专利]一种阿维巴坦钠的制备方法

说明书

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种制备阿维巴坦钠的方法，其特征在于，在可溶解阿维巴坦的季铵盐的反应介质中，滴加羟基酸钠盐反应，然后降温析晶，过滤获得阿维巴坦钠；所述的羟基酸钠盐为2‑羟基丙酸钠或3‑羟基丁酸钠。本发明制备方法安全性高，易于无菌操作，产品流动性好，工艺简单，操作容易，生产效率高，能够满足商业化生产的要求。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

背景技术

阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺酶类抑制剂，阿维巴坦其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦与多种药物可形成复方制剂，如：阿维巴坦+头孢他啶、阿维巴坦+头孢洛林、阿维巴坦+氨曲南、头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑等。

阿维巴坦钠化学名为(1R,2S,5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺单钠盐，结构如式所示。

专利CN109824668公开了阿维巴坦钠的多种结晶形式及其制备方法，用于制备晶型B的制备方法描述为，将2-乙基己酸钠的乙醇溶液加入(1R,2S,5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁铵盐的乙醇/水混合物溶液中，于10-40℃下，在晶型B或晶型A晶种存在下制得。对于无菌原料药而言，加晶种的操作无疑会带来引入微生物的风险。

专利WO2012172368和CN106866668述及的阿维巴坦钠的制备方法均为(1R,2S,5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁铵盐在2-乙基己酸钠的作用下制得，所采用的结晶方式为溶媒析晶，不可避免的会造成2-乙基己酸钠的残留，而2-乙基己酸有中等毒性，需严格控制其限度，给工艺带来一定的挑战。

因此，开发出一种简便、易于操作且安全性高的方法至关重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备阿维巴坦钠的方法，以克服现有技术存在的缺陷，使用该方法制备获得的阿维巴坦钠，操作简便，产品安全性高、颗粒分布均匀且流动性好，易于实现商业化生产。

本发明的主要技术方案如下：

一种阿维巴坦钠的制备方法

在可溶解阿维巴坦季铵盐的反应介质中，于10～70℃下缓慢滴加溶于反应介质的羟基酸钠盐或丙酸钠，滴加完后，降温至10～70℃养晶，过滤，干燥即可得到阿维巴坦钠。

所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所使用的羟基酸钠盐优选2-羟基丙酸钠或3-羟基丁酸钠。

所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所使用的的反应介质为乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或多种混合，其中优选乙醇。

所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述的滴加温度为10～70℃，为了得到纯B晶型，优选在40～60℃温度下操作，低于此温度可能得到混合晶型。

所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述的养晶温度为20～30℃。

所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述制备方法得到的为B晶型阿维巴坦钠。

有益效果

1、本发明偶然发现2-羟基丙酸钠或3-羟基丁酸钠在特定反应温度和析晶温度下可以结晶，无需要晶种，无需过夜，快速获得，且质量高，其得率与现有技术制备方法相当。