[发明专利]一种瑞戈非尼有关物质的分析方法

说明书

本发明提供了一种瑞戈非尼有关物质的分析方法，该方法采用反相高效液相色谱法，分离测定了瑞戈非尼和式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物、式X化合物、式XI化合物、式XII化合物、式XIII化合物、式XIV化合物、式XV化合物。本方法溶剂不干扰杂质检测，方法专属性良好，且该检测方法简便﹑灵敏度高﹑重复性好﹑准确度好，可以快速准确地进行供试品有关物质的定性及定量分析，保证瑞戈非尼质量的可控性。

技术领域

本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种瑞戈非尼有关物质的分析方法。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型口服多激酶抑制剂，用于转移性结直肠癌(CRC)、胃肠道间质瘤(GIST)及肝细胞癌(HCC)患者的治疗。该药已在美国、欧盟、日本等90多个国家和地区批准使用，于2017年3月24日获CFDA批准上市许可，用于转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤患者的治疗。

瑞戈非尼的化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，分子式为C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃·H₂O，分子量为500.83，瑞戈非尼通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。用于治疗转移性结直肠癌；先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST)患者。

在制备瑞戈非尼时，可能涉及以下杂质，其可能对产品质量造成影响，因此，急需一种能够监测式II-XV化合物、在I化合物中的残留量的分析方法，进而控制其以原型或结构类似的传导杂质的形式传递到瑞戈非尼中的风险。

发明内容

本发明提供一种瑞戈非尼有关物质的分析方法，瑞戈非尼的结果如式I所示。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种瑞戈非尼有关物质的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，该方法其采用反相色谱柱，以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈的混合溶液作为洗脱液，按等度或梯度洗脱。

在一些实施方案中，本发明提供一种瑞戈非尼有关物质的分析方法，其特征在于：所述方法是高效液相色谱法，该方法其采用反相色谱柱，以流动相A和/或流动相B作为洗脱液，其中流动相A为磷酸二氢钾缓冲液-乙腈，流动相B为乙腈。

所述流动相A中，磷酸二氢钾缓冲液和乙腈的体积比为95：5。

在一些更为典型的实施方案中，以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；

且在梯度洗脱过程中，流动相A比例与流动相B比例总和为100％；其中流动相A比例是指流动相A 体积占洗脱液总体积的百分比，流动相B比例是指流动相B占洗脱液总体积的百分比。

在一些实施方案中，所述磷酸二氢钾缓冲液的浓度为0.005mol/L～0.2mol/L；在一些典型的实施方案中，所述磷酸二氢钾缓冲液的浓度为0.02mol/L～0.04mol/L；在一些更为典型的实施方案中，所述磷酸二氢钾缓冲液的浓度为0.02mol/L。

在一些实施方案中，所述洗脱液的流速为0.5～2mL/min；在一些典型的实施方案中，所述洗脱液的流速选自0.5～1mL/min；在一些更为典型的实施方案中，所述洗脱液的流速为1mL/min。