[发明专利]一种用于治疗脑损伤的含氮杂环化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种预防和一种用于治疗脑损伤的含氮杂环化合物，其对ICH大鼠脑损伤有保护作用，可以减轻脑出血大鼠神经功能缺损，降低脑组织含水量，能够用于预防和治疗脑出血等引起的脑损伤。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种预防和治疗脑损伤的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是急性脑血管病的主要病种之一，是神经内、外科的常见病症，具有发病危急、致残率高和致死率高等特点，原发性脑损伤通常在出血后数小时内发生，颅内出现血肿后血肿扩散速度极快，若得不到及时治疗，可能出现脑水肿，损害神经功能。由于继发性损伤，大多数病例的神经功能进一步下降。

目前的药物治疗脑卒中引起的脑损伤旨在阻断缺血导致的神经元坏死、延长耐受性缺血时间和治疗时间窗，增强神经元生存能力，逆转半暗带，减少梗死体积，促进神经功能恢复。

S.R.Kim等报道将北玄参根部用甲醇/氯仿提取，得到一些天然产物，研究表明这些化合物显示强烈的神经保护活性，继而对这些化合物进行构效关系研究发现，结构中所含肉桂酰结构具有神经保护活性。

CN108289884A公开了大麻素可以作为神经保护剂，以及大麻素可能用于治疗脑震荡，大麻素CB2受体是发炎依赖性神经变性的靶标。

综上所述，虽然各种化学药和天然药物处于不同研究阶段，但目前上市的治疗脑损伤药物中尚未有将肉桂酰和大麻素片段拼接的药物。因此，开发和研究具有治疗脑损伤活性的新化合物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：

本发明的第一个方面，是提供一种式6所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等等；

本发明的另一方面提供一种制备式6化合物的方法，其合成路线如下：

化合物1与化合物2在三乙胺作用下反应生成酰胺化合物3，然后依次经催化锡基化、Stille偶联反应制得化合物6。

具体反应步骤如下：

(1)将化合物1用干燥的二氯甲烷溶解，加入三乙胺，在冰浴条件下滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴毕升至室温反应至TLC检测反应结束，将反应液抽滤、滤液浓缩、硅胶柱层析得到化合物3；

(2)将化合物3、钯催化剂和六甲基锡在甲苯中回流反应至TLC检测原料反应完全，加水淬灭，萃取分液，保留有机相，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，加入异丙醚和正己烷重结晶得到化合物4；

(3)向反应瓶中依次加入化合物4、钯催化剂、化合物5、氯化锂、甲苯溶剂，氮气保护下加热反应，反应完成后加水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，硅胶柱层析纯化得到目标产物6。

优选地，步骤(2)和步骤(3)所述钯催化剂各自独立地选自Pd₂(dba)₃、 Pd(PPh₃)₄和Pd(t-Bu₃P)₂中的至少一种。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式6所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

本发明另一方面涉及一种式6化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备治疗脑损伤的药物中的应用；优选地，所述脑损伤为缺血性脑卒中引起的损伤。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：