[发明专利]高水溶性5-氨基水杨酸药物组合物及制剂、制备和应用

说明书

本发明提供一种高水溶性5‑氨基水杨酸药物组合物及其制剂、其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明提供的一种高水溶性的5‑氨基水杨酸药物组合物包括组分5‑氨基水杨酸和第四代树形高分子聚酰胺‑胺，所述第四代树形高分子聚酰胺‑胺具有氨基末端。所述组合物中5‑氨基水杨酸与树形高分子聚酰胺‑胺的摩尔比为1:20～1:30。本发明还提供了包含上述组合物的制剂及制备方法和应用。本发明提供的药物组合物及其制剂能够大大提高难溶性药物5‑氨基水杨酸在水中的溶解度，大幅度提升5‑氨基水杨酸在用于治疗葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的药物利用度，提高其体内应用治疗效果。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种高水溶性的5-氨基水杨酸药物组合物及其制剂、其制备方法和应用。

背景技术

炎性肠疾病是一种特发在肠道的炎症性疾病，主要包括克罗氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，而溃疡性结肠炎的发病率较高且发病地区较多。溃疡性结肠炎是一种累及结肠、直肠，具有腹痛、腹泻、血便等临床表现的慢性非特异性肠道疾病，在发生溃疡性结肠炎时，肠道免疫系统处于被破坏的状态，而且复发性很强，并发结肠癌危险性高，病程20年的癌发率达5％～10％。据报道，溃疡性结肠炎在欧美国家年发病率最高可达8-246例/100,000人，我国发病率较欧美低，且轻型病例较多，但近年来发病率呈上升趋势。轻、中度的UC患者通常经口服用药缓解疾病症状及提升生活质量，5-氨基水杨酸(5-ASA)是治疗溃疡性结肠炎临床上应用最多的药物之一。

5-氨基水杨酸又称为美沙拉嗪(Mesalamine)，其化学式：C₇H₇NO₃，相对分子质量153.14，熔点279～281℃，白色至粉红色结晶，熔点约280℃(分解)，微溶于水，20℃在水中的溶解度仅为0.84g/L，37℃水中的溶解度也仅为1.41g/L，水溶液偏酸性，25℃饱和溶液的pH为4.1，极微溶于无水乙醇、丙酮和甲醇，几乎不溶于氯仿、乙酸乙酯和正己烷。因此，5-氨基水杨酸的溶解性很差，无论是水溶性，还是在常用的有机溶剂中，其溶解度都很低。

另一方面，5-氨基水杨酸的抗炎作用是局部的，其只有在与大肠大肠粘膜接触和络合时才能发挥作用，而不是进入血液循环后发挥作用。如果将5-氨基水杨酸直接口服，会被胃和小肠迅速吸收，这样不能有足够量的药物到达结肠，无法起到有效的抗炎作用。

上述两方面的原因，导致了5-氨基水杨酸存在药物溶解性差、药物利用度低的问题。将5-氨基水杨酸制成普通制剂进行给药的效果并不理想，口服时药物会在胃肠道上部被吸收而代谢失活，不能达到治疗效果；直肠给药灌肠会使药物在结肠分布不均匀，个体差异大，药物只限在直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，同时增加病人痛苦和医务人员负担；栓剂只能用于直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠靶向的给药目的。

因此，5-氨基水杨酸相关制剂必须要经过特殊设计，以减少其在上肠道的吸收，使其靶向到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度，提高药物利用率。虽然目前很多研究报道了口服制剂、灌肠剂或各类型水凝胶可作为5-ASA载体治疗肠炎，但是肠内释放的5-ASA仍然具有难溶特性，从而仅使少量溶解于消化液的5-ASA能够穿透肠内壁黏膜在局部发挥抗炎作用。同时，在以往介质载药研究中，因5-ASA局部内停留时间短，5-ASA负载量低导致药物利用率低，未从根本上解决5-ASA增溶的问题。

为了改善5-氨基水杨酸溶解性差和生物利用度低的缺点，国内外研究者进行了大量5-氨基水杨酸药物递送和释放的研究。

Silveira^[1]报道了将5-ASA与脂类增溶剂混合后在80℃下加热1h进行溶解，发现选用的三种脂类物质十六醇、十六硬脂酸酯和十六烷酸鲸蜡醇酯与5-ASA按用量比4:1时分别在45min、30min和15min后使药物溶解，而低于4:1的用量比时在60min之后才使药物溶解。虽然该研究表明这三类脂溶性物质能够溶解5-ASA，但是需要在加热条件下经过较长时间才能溶解，未从根本上解决5-ASA水溶性差的问题。