[发明专利]一种依普利酮的纯化方法

说明书

本发明公开了一种依普利酮的纯化方法，即以醇与水的混合物作为重结晶溶剂。本发明用所提供的技术方案可完全溶解依普利酮，对环境友好，三废少，毒性低，纯化得到的产品收率高，纯度高，除杂效果好，且用量少，精制体系更安全，更加适合工业化、规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物精制方法，具体涉及一种依普利酮纯化的方法和提高依普利酮溶解度的方法。

背景技术

依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，用于高血压、心力衰竭和心肌梗死等疾病的治疗。其结构式为式I所示；

依普利酮为一种甾族化合物，溶解性较差。中国发明申请CN104262450A报道的精制方法为依普利酮在2-丁酮等溶剂中加热回流溶解，然后冷却析晶对依普利酮进行精制，虽然2-丁酮溶解依普利酮能力较强，但其重结晶收率较低，且溶剂用量多。CN104844681A报道了1,2-二甲氧基乙烷和甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮等混合溶剂中精制纯化依普利酮，所用1,2-二甲氧基乙烷或1,2-二甲氧基乙烷的混合溶剂较大量方能溶解固体，然后析晶。通过查阅现有技术可知，依普利酮在乙腈和二氯甲烷中易溶，在甲醇中略溶，在水和乙醇中极微溶解。同时研究发现，10-30当量的甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等醇类溶剂或纯化水在加热回流条件下，依普利酮固体难以溶解。因此，本发明提供一种溶解和精制依普利酮的方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种依普利酮纯化的方法。

本发明还要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种提高依普利酮溶解度的方法。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种依普利酮纯化的方法，以醇与水的混合物作为重结晶溶剂，即以醇与水的混合物为溶剂溶解依普利酮粗品，进行重结晶。

在一些实施例中，所述依普利酮粗品中依普利酮的纯度为50％以上，在一些实施例中为60％以上，在一些实施例中为70％以上，在一些实施例中为80％以上，在一些实施例中为90％以上。

在一些实施例中，所述依普利酮粗品还含有杂质A和杂质B中的任意一种或两种组合的杂质。其中，杂质A与B对依普利酮的质量、安全性会产生影响。

在一些实施例中，所述醇为低级醇或高级醇，在一些实施例中为低级醇，在一些实施例中为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇、异丙醇和正丙醇中的任意一种或几种组合，在一些实施例中为乙醇和正丙醇中的任意一种或两种组合。

在一些实施例中，所述醇与水的体积比为0.15-100：1，在一些实施例中为0.3-50：1，在一些实施例中为0.6-25：1，在一些实施例中为0.7-21.25：1，在一些实施例中为0.8-18.75：1，在一些实施例中为1.15-13：1在一些实施例中为1.2-12.5：1。

在一些实施例中，所述重结晶为将依普利酮粗品在溶剂中加热溶解。

在一些实施例中，所述加热溶解的温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。

在一些实施例中，所述重结晶溶剂中的醇为甲醇，其加热溶解温度为50℃-回流温度，在一些实施例中为55℃-回流温度，在一些实施例中为60℃-回流温度，在一些实施例中为65℃-回流温度，在一些实施例中为回流温度。