[发明专利]PPARδ抑制剂联合免疫治疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及PPARδ抑制剂联合免疫治疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用。免疫治疗药物为免疫激动剂或免疫检查点抑制剂。肿瘤优选为黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、大肠癌、结肠癌、淋巴瘤、脑瘤、肉瘤、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、骨肉瘤、头颈癌、肾细胞癌或胃癌。本发明的药物抗肿瘤效果显著，靶向性强并且副作用很小。

技术领域

本发明涉及生物医药技术技术领域，尤其涉及一种PPARδ抑制剂联合免疫治疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物组合物。

背景技术

近年来肿瘤已经成为威胁人们健康的严重疾病，除了传统的外科手术、放疗和化疗之外，免疫疗法可以调动机体的免疫系统特异性地杀伤肿瘤，相比传统的治疗方法，因为免疫疗法副作用较小、治疗效果好且疗效持久正越来越受到人们的关注，免疫疗法不但可以单独应用还可以结合放疗和化疗使用，而且不同的免疫疗法之间也可以联合使用，以增强治疗肿瘤的效果。

免疫治疗的目标就是建立新的或者是促进已经存在的抗肿瘤免疫反应，激发免疫系统特异性地消灭肿瘤细胞并产生针对肿瘤的免疫记忆反应。肿瘤躲避免疫系统攻击的方式多种多样，其中很重要的一点就是利用共抑制机理，通过CTLA-4、PD-(L)1等免疫抑制分子促进免疫逃逸(Beatty GL,Gladney WL.Clin Cancer Res.2015；21(4):687–692.)。针对这些靶点的第一代免疫检查点抑制剂近年来在肿瘤治疗中取得重大进展，抗PD-(L)1单抗和抗CTLA-4单抗已经获批上市治疗数十种癌症，但是总有效率也仅20％左右。该治疗方法有效的前提是免疫系统针对肿瘤抗原预先能够产生足够的免疫反应，也就是热肿瘤，虽然这部分肿瘤病人中含有对肿瘤免疫反应的T细胞，但是这部分T细胞的功能被PD-1信号和CTLA4所抑制，解除这种抑制作用对这部分病人是有效的，而对于冷肿瘤也就是免疫系统对肿瘤抗原没有产生足够反应的肿瘤，要使免疫系统更高效地运转起来，有效地激活免疫系统就显得尤为重要。

激活共刺激信号是激活免疫系统的重要手段，激活位于抗原呈递细胞(antigenpresenting cell，APC)上的CD40共刺激信号通路是激活免疫系统的有效方法之一。CD40分子主要表达于APC细胞上，包括某些单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)上，也可表达于B细胞、血小板、内皮细胞和平滑肌细胞上。CD40L表达于活化的CD4 T细胞、记忆性CD8 T细胞上和活化的NK细胞上。CD40激活剂能够促进DC细胞共刺激分子CD80和CD86、主要组织相容性分子的表达，还能够促进具有免疫刺激作用的细胞因子的释放，从而促进APC的抗原呈递功能，在肿瘤模型中显示出促进T细胞免疫的能力(French RR,ChanHT,Tutt AL,Glennie MJ.Nat Med.1999；5(5):548–553.；Sotomayor EM,Borrello I,TubbE,et al.Nat Med.1999；5(7):780–787.；Diehl L,den Boer AT,Schoenberger SP,etal.Nat Med.1999；5(7):774–779.)。重组的人CD40L在进展期实体瘤和非何杰金淋巴瘤(Vonderheide RH,Dutcher JP,Anderson JE,et al.J Clin Oncol.2001；19(13):3280–3287.)、含有CD40L DNA的腺病毒在膀胱癌(Malmstrom PU,Loskog AS,Lindqvist CA,etal.Clin Cancer Res.2010；16(12):3279–3287.)等的临床试验中已经显示出初步疗效，能够有效地激发CD8 T细胞的抗肿瘤免疫反应。在抗CD40激动性抗体治疗胰腺癌的临床试验中发现，CD40信号还能够激活巨噬细胞的免疫监视作用，促进肿瘤浸润巨噬细胞功能从促肿瘤向抗肿瘤转变(Beatty GL,Chiorean EG,Fishman MP,et al.Science.2011；331(6024):1612–1616.)。