[发明专利]一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性5‑取代脯氨酸类化合物的制备方法，包括：S1：格式反应；S2：还原反应；S3：酰基化反应；S4：水解反应。该手性5‑取代脯氨酸类化合物的制备方法合成路线简单，方法简单易行，成本低廉，反应温和，手性由还原反应产生优势构象而构成，易于放大生产，原料易得，产率高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法。

背景技术

本发明的目的事提供一个简单易行的，成本低廉的路线合成手性5-取代脯氨酸化合物中间体，来合成糖尿病，抗癫痫，抗病毒和治疗高血压等新型药物。本发明采用价格低廉的还原剂，原料辅料等，操作简单，而且易于放大到公斤级。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明的合成路线如下所示：

第一步：

；

第二步：

；

第三步：

；

第四步：

；

其中：R为：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，苄氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，4-甲氧基苄基，3-硝基苄基，优选为叔丁氧基，苄氧基；R₁为氢基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，4-甲氧基苄基，3-硝基苄基，乙烯基，烯丙基，优选为氢基，甲基。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：

S1：格式反应：化合物1溶解于溶剂中，降温至-40℃，然后加入格氏试剂，反应2h后，升温至-23~-17℃反应12h，经过饱和的氯化铵淬灭反应后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，油状物用二氯甲烷溶解后，加入脱保护试剂搅拌反应，然后浓缩至干得到油状物为脱保护的化合物2；

S2：还原反应：将上述步骤得到的化合物2加入到醇类溶剂中，加入还原剂进行还原反应，然后淬灭后浓缩至干得到油状物位化合物3；

S3：酰基化反应：将上述步骤得到的化合物3加入到反应溶剂中，然后加入三乙胺，最后加入酰氯或者酸酐，在20~40℃反应5h，反应结束后反应液用稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，然后浓缩干得到油状物为化合物4；

S4：水解反应：将上述步骤得到的化合物4溶解到乙醇溶液中，然后加入无机碱性试剂的水溶液，升温至60~80℃进行反应，反应结束后用盐酸调节pH至2~3，有固体析出，然后过滤得到化合物5。

优选的是，在步骤S1中，所述溶剂为四氢呋喃，所述脱保护试剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种，优选为三氟乙酸。

上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述还原剂为硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、乙酰硼氢化钠、锂铝氢中的一种，优选为硼氢化钠，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种，优选为乙醇。

上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，优选为二氯甲烷。

上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述无机碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种，优选为氢氧化锂。