[发明专利]单硝酸异山梨酯的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种单硝酸异山梨酯的合成方法及应用。本发明所提供的单硝酸异山梨酯的合成方法是采用一锅法，取山梨醇加入至浓硫酸中，脱水合环后加入硝酸盐，进行硝化反应，再加入锌粉进行还原反应后，即得单硝酸异山梨酯。该合成方法工艺流程简单，原料利用率高，节约生产成本。本发明适用于单硝酸异山梨酯的合成，所得单硝酸异山梨酯用于制备注射用单硝酸异山梨酯。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及异山梨醇酯的合成方法及应用,具体地说是一种单硝酸异山梨酯。

背景技术

单硝酸山梨醇酯，化学名：1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，又名5-单硝酸异山梨酯，是硝酸异山梨醇酯在体内的主要生物活性代物，通过释放一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌使外周动脉和静脉扩张。5-单硝酸异山梨酯适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。

但因合成5-单硝酸异山梨酯的工艺与纯化步骤繁琐、收率低，导致成本较高，所以工业化生产受限。目前具有工业价值的路线主要有三条：

第一条路线采用间接硝化法，其中专利US4371703、US4065488、CN1618798A；闫福安等“5-单硝酸异山梨酯的合成研究(I)(武汉化工学报，1997,19(1)：25-27)”、闫福安等“5-单硝酸异山梨酯的合成研究(II)(精细化工，1998,15(3)：50-53)”、刘红霞“离子液体中乙酸异山梨醇酯的合成(应用化学，2008,25(12)：1502-1504)”等文献报道了此类方法，其化学反应式为：

该路线可总结为以异山梨醇为起始原料，通过乙酰酯化2位进行保护，再进行硝化5位，最后水解2位乙酯基，得5-单硝酸异山梨酯。但该路线合成工艺路线长、部分路线采用催化剂催化反应，导致成本过高。同时，选择性酰化工艺条件难控制，生成副产物不易除去，导致产物纯化困难、收率在50～60％之间很难有所提高；

第二条线路是采用直接硝化法，其中专利US3886186、JP5529996、GermanPat.No.2221080；I.G.Czizmadia，L.D.Hayward“Photochem.Photobiol.4657 (1965)”、L.D.Hayward“Synthesis of isosorbide-5-mononitrate(Can.J.Chem，1967，(45)：2191)”、Lucchi O.De.“Chemoselective reduction of isosorbide-2,5-dinitrate(Gazzetta Chimica Italiana，1897，(17)：173)”等文献报道了此类方法，其化学反应式为：

该路线以异山梨醇为原料，用发烟硝酸直接硝化，生成物质为混合物，后处理采用柱层析等方法。但该路线收率低，硝化过程中用到发烟硝酸，挥发有毒气体，且后处理采用柱层析等方法，不适应工业化生产；

第三条线路是选择性还原法，专利US4381400、EP0201067、CN1609108A；郑连义等“5-单硝酸酸异山梨醇酯的合成(河北科技大学学报，2002,23(4)：25-27)”、白银娟“硼氢化钠在有机合成中的研究进展(应用化学，2002，19(5)；409-415)”、K.S.Ravikumar“Highlychemoselective reduction of 2,5-dinitro-1,4,3,6-dianhydro-D-glucitiolwith titanium(III)(Tetrahydroborates Synthesis，1994(4)；1031-1034)”等文献报道了此类方法，其化学反应式为：

该路线的不足之处在于选择性还原剂、催化剂使用频率较多，导致成本过高。

发明内容