[发明专利]稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森病药物中的应用

说明书

本申请公开了一种稠环杂环化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森病药物中的应用。本申请中，稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，稠环杂环化合物具有通式(I)所示结构，有效抑制帕金森病进程中SNc脑区的DA能神经元死亡，减轻散发PD病人来源的多巴胺能神经元细胞损伤，改善分化的多巴胺能神经元细胞活力，从而治疗或预防帕金森病。本发明为稠环杂环化合物开辟了新的应用领域，尤其是在制备治疗帕金森病药物应用方面。

技术领域

本发明实施例涉及化学药物应用领域，特别涉及稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森病药物中的应用。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的、多发于老年人的中枢神经系统退行性疾病。患者主要病理特征是中脑黑质致密部(Substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺能神经元(Dopa分钟ergic neuron)死亡和α-突触核蛋白缠结形成路易小体沉积，致使纹状体多巴胺 (Dopa分钟e，DA)含量降低，引起以静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常等运动障碍为主要表现的临床症状，严重影响患者生活质量。目前临床药物治疗PD主要包括拟多巴胺类药左旋多巴、左旋多巴增效药卡比多巴、司来吉兰和抗胆碱药苯海索和苯扎托品，总体上通过补充多巴胺以维持多巴胺能神经系统功能和相对于胆碱能神经系统的平衡状态，从而达到治疗目的。

然而，该类治疗方法并不能有效减轻SNc多巴胺能神经元的变性死亡，且长时间用药将产生疗效下降，并伴随胃肠道反应、心血管反应和精神症状等副作用的问题。因此，开发更有效的PD治疗药物具有重要的临床意义。

瞬时受体电位M2型通道(TRPM2)是主要通透钙离子的非选择性的阳离子通道，其也是一种氧化应激的感受器，在神经系统和免疫系统具有相对较高的表达，能够被H₂O₂、活性氧及氧化应激的代谢产物激活。现有技术中，还没有发明人在研究中发现，TRPM2可能在PD进程SNc脑区的DA能神经元死亡中发挥重要作用，因此，以TRPM2通道为靶点的药物有潜力在治疗PD疾病方面发挥作用。

发明内容

如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

如本文所用的，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。本文所用术语“五元杂芳基”指的是具有五个环原子的杂芳基，术语“六元杂芳基”指的是具有六个环原子的杂芳基，本文所用的“五元杂芳基”和“六元杂芳基”非限制地包括下述形式：

如本文所用的，术语“杂环基”是单环中至少一个碳原子被杂原子取代的环基，所述杂原子为非碳原子，优选为N、O或S原子。

本发明实施方式的目的在于提供一种稠环杂环化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森病药物中的应用。