[发明专利]氧嗪酸钾联合腺嘌呤在诱导大鼠高尿酸肾损伤模型中的应用

说明书

本发明涉及医学领域，特别涉及氧嗪酸钾联合腺嘌呤在诱导大鼠高尿酸肾损伤模型中的应用。本发明利用氧嗪酸钾作为尿酸酶抑制剂，阻断尿酸分解代谢，并同时补充尿酸前体物质腺嘌呤，以达到升高尿酸水平的目的；通过不同剂量氧嗪酸钾和腺嘌呤的联合诱导，探索和优化大鼠高尿酸血症的造模剂量和造模时间，建立一种肾脏病理损伤接近人类发病特点的、较为稳定的高尿酸肾损伤动物模型。本发明研究结果显示：氧嗪酸钾(1500mg/kg)联合腺嘌呤(50mg/kg)连续灌胃5周能够建立稳定的大鼠高尿酸肾损伤模型。

技术领域

本发明涉及医学领域，特别涉及氧嗪酸钾联合腺嘌呤在诱导大鼠高尿酸肾损伤模型中的应用。

背景技术

尿酸是嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症是由于嘌呤代谢障碍使得尿酸生成增加和/或尿酸排泄减少所导致的一种代谢性疾病。随着生活水平的提高，人们摄入的食物结构发生了重大变化，蛋白质及脂肪的摄入显著提高，高脂血症和高尿酸血症的发病率也明显提高。

大量研究结果表明，血尿酸水平升高与肾脏相关疾病、动脉粥样硬化及冠心病、原发性高血压、脑卒中等疾病的发生率、死亡率等呈独立正相关。啮齿类动物是高尿酸血症研究中最常用的动物模型，但因啮齿类动物具有尿酸酶，可将尿酸分解并排出体外，所以很难发生高尿酸血症。啮齿类动物高尿酸血症模型建立主要从促进尿酸合成和抑制其排泄这两方面考虑，方法众多，但其诱导周期、肾损伤程度以及观察指标差异较大。有数据显示大鼠采用腺嘌呤联合氧嗪酸钾灌胃21d可建立大鼠的高尿酸肾损伤模型，病理观察可见炎性细胞浸润、肾小管局灶性萎缩、高剂量下肾小管扩张、细胞间质纤维化严重；酵母膏、氧嗪酸钾、腺嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、乙胺丁醇等造模剂单剂或组合制剂通过灌胃及腹腔注射等方式给药，可诱导啮齿类动物高尿酸肾损伤模型。而给药方式、使用的药物及其剂量各异，不同种属的啮齿类动物对药物的敏感性各不相同，导致造模周期不一致、动物肾脏损伤程度差异较大。

因此，建立一种肾脏病理损伤接近人类发病特点的、较为稳定的高尿酸肾损伤动物模型，具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明通过不同剂量氧嗪酸钾联合腺嘌呤诱导大鼠高尿酸血症，探索大鼠高尿酸血症模型的最佳条件，为高尿酸血症的治疗研究提供可靠的动物模型。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了构建大鼠高尿酸肾损伤模型的诱导剂，包括氧嗪酸钾和腺嘌呤。

在本发明的一些具体实施方案中，氧嗪酸钾的浓度为1500mg/kg大鼠体重。

在本发明的一些具体实施方案中，腺嘌呤的浓度为50mg/kg大鼠体重。

基于上述研究，本发明还提供了所述的诱导剂在构建大鼠高尿酸肾损伤模型中的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述诱导剂对大鼠连续灌胃5周，每周1次。

本发明还提供了大鼠高尿酸肾损伤模型的构建方法，取所述的诱导剂对大鼠灌胃。在本发明的一些具体实施方案中，氧嗪酸钾的浓度为1500mg/kg大鼠体重。在本发明的一些具体实施方案中，腺嘌呤的浓度为50mg/kg大鼠体重。在本发明的一些具体实施方案中，所述诱导剂对大鼠连续灌胃5周，每周1次。

本发明将体重220～240g成年雄性Sprague-Dawley大鼠56只，按照每组8只分为正常对照组及不同剂量氧嗪酸钾(1000、1500mg/kg)联合腺嘌呤(0、50、100mg/kg)模型组6个，连续灌胃5周，每周对大鼠进行尾静脉采血，检测血清中血尿酸、血肌酐和血尿素氮水平。6周后取材，观察大鼠肾脏的病理改变，肾组织炎症、纤维化相关因子的mRNA及蛋白表达水平变化。