[发明专利]ALA杂合3-羟基吡啶酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明基于合理药物设计和类药性等原则设计合成了具有铁螯合性和光敏活性的抗肿瘤的新型活性化合物。本发明的目的在于提供一系列具有铁离子螯合能力和PDT活性的ALA杂合3‑羟基吡啶酮(HPO)衍生物的新型活性化合物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。本发明合成的一系列新型的具有PDT活性的化合物，在抗肿瘤活性方面具有显著优势。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有光敏活性的3-羟基吡啶酮(HPO)与5-氨基乙酰丙酸(ALA)杂合的ALA杂合3-羟基吡啶酮衍生物及其制备方法及其在光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)中的应用。

背景技术

二十世纪以来，随着工业化进程的加快，人类的生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触日益频繁，癌症的发病率也逐年递增，在高收入国家中，癌症已经超过心血管疾病成为人类健康的头号敌人。而对于肿瘤的治疗方式主要有手术治疗、化疗和放疗三种常用手段，虽然这三种常用的治疗方式对于肿瘤的治疗有着良好的疗效，但是也会对正常机体造成不可逆的损伤。近些年，随着光动力学在抗肿瘤研究中的应用，PDT逐渐成为一种新兴的肿瘤治疗方法进入人们的视野并在某些癌症的治疗中取得了显著的疗效。

相比于传统的癌症治疗方法，PDT的临床应用机制有很大不同，其治疗效果依赖于靶细胞的光敏氧化。首先，光敏剂(PSs)通过口服或注射进入体内，并在靶组织中积累，然后，光动力效应被适当波长的光的辐射激活，在分子氧存在的条件下，产生的单线态氧或自由基会对相关的生物分子造成损伤。通过对PDT作用机制的了解，让我们认识到PS在PDT的研究和开发中起着重要的作用，它的性能决定了PDT的治疗效果。与此同时，开发毒副作用小、光毒性强、在靶组织中有相对的选择性存留的理想光敏剂尤为重要。

近年来，ALA作为PS原卟啉IX(PpIX)的前药，它所介导的PDT成为PDT研究中最有前景的领域之一。相比于其他的PS，ALA通过血红素生物合成途径代谢产生的PpIX所产生的光敏效应有着较短的半衰期，减少了对正常组织的光敏持续时间和药物在体内的停留时间，从而降低了药物对正常机体组织的毒副作用。但由于ALA亲水性高，细胞对ALA的吸收较差，这大大降低了ALA的生物利用度。

为了提高ALA的生物利用度和提高PpIX水平，科学家进行了大量的研究，主要集中在开发脂溶性较好的ALA前药。通过对ALA在体内的作用机制的分析，铁螯合酶可催化PpIX转化为无光敏活性的血红素，导致治疗效果下降，可见铁螯合酶的活性是影响PpIX在细胞中积累的关键因素，而铁螯合剂可以通过清除细胞内不稳定铁池来抑制铁螯合酶的活性。

研究发现在ALA-PDT中，由于铁螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)和去铁胺的存在，可以增加ALA所诱导产生的PpIX的水平，但同时也表现出一些不利影响对于已产生的PpIX和较差的药代动力学性能。而具有较低的分子量和较高亲脂性的铁螯合剂HPO通过与ALA杂合可以进一步提高ALA在体内的生物利用度，同时螯合体内的铁离子抑制铁鳌合酶的活性，提高PpIX水平。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本发明基于合理药物设计和类药性等原则设计合成了具有铁螯合性和光敏活性的抗肿瘤的新型活性化合物。本发明的目的在于提供一系列具有铁离子螯合能力和PDT活性的ALA杂合3-羟基吡啶酮(HPO)衍生物的新型活性化合物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种式(I)或式(II)所示的ALA杂合3-羟基吡啶酮衍生物：

式(I)中，

R¹为C1～C10烷基、C3～C6烷氧基、C6～C10芳基，优选R¹为正丁基、戊基、正己基、辛基、甲氧丙基、乙氧丙基和苯乙基；