[发明专利]一种(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合成方法

说明书

本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷的合成方法，以N‑叔丁氧羰基‑L‑苯丙氨酸为原料，在缩合剂的作用下与取代苯酚缩合成活性酯15；活性酯15与叶立德试剂、碱反应得到亚砜叶立德中间体16；亚砜叶立德中间体16在催化剂作用下与卤盐反应得到卤代甲酮中间体6；卤代甲酮中间体6在催化剂作用下经还原剂还原得到卤代甲醇中间体7；在碱的作用下卤代甲醇中间体7脱除氢卤酸缩合成环得到目标产物(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷。本发明提供的(2S,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1,2‑环氧‑4‑苯丁烷的合成方法具有起始原料价廉、易得，工艺安全、可控、易操作的特点。

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2- 环氧-4-苯丁烷的合成方法。

背景技术

(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷是合成抗病毒药物地瑞那韦、沙奎那韦、安普那韦、夫沙那韦等的关键中间体。其中安普那韦是英国Glaxo-Simth公司开发的第五代抗逆转变病毒蛋白抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市；地瑞那韦是强生公司冰岛分公司蒂博泰克研发的一种非肽类HIV蛋白抑制剂，已于2006年6月在美国上市；夫沙那韦是英国GSK和美国Vertex公司共同开发的一种蛋白酶抑制剂，2003年在美国上市。

(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的结构式如下所示：

(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷

CAS：[98737-29-2]

(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1，2-环氧-4-苯丁烷的合成方法目前报道的主要有以下几种：

一、重氮甲烷路线：

该路线是以L-苯丙氨酸为起始原料，用BOC酸酐对L-苯丙氨酸的氨基进行BOC保护，然后与氯甲酸乙酯偶合得到混酐、再与重氮甲烷进行Arndt-Eistert反应得到重氮酮中间体，经无水氯化氢处理得到氯甲酮中间体，用硼氢化钠还原得到氯甲醇中间体，最后环合得到目标产物。雷新胜等人(中国专利CN105461662A)以及白跃飞等人(中国药物化学杂志，2017， 027(005)：373-378.)都报道了这一合成方法。这条路线相对较短，原料成本低，副反应少，收率较高，但由于使用了剧毒、易爆试剂重氮甲烷，需要特殊的反应装置及操作方式。

二、β-酮酸酯路线：

该路线同样是以L-苯丙氨酸为起始原料，先与苄氯反应保护氨基同时与羧基生成苄酯，再在LDA的作用下与乙酸叔丁酯反应生成β-酮酸酯，然后用溴化铜溴代，再水解脱羧得到溴甲酮中间体，然后用硼氢化钠还原得到溴甲醇中间体，最后环合得到目标产物。郑剑峰等人 (中国专利CN101037403)报道了这一合成方法。这条路线主要存在以下不利于大规模生产的问题：1、要用到有机强碱二异丙基氨基锂，需要超低温反应(-45～78℃)；2、脱苄基保护基需要用贵金属催化剂Pd/C及氢化专用设备；3、生产过程会产生较多的含铜离子废水废渣；4、硼氢化钠还原得的手性醇消旋比较严重。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种更安全、更便于工业化生产的(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷的制备方法，包括如下步骤：