[发明专利]组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用在审
| 申请号： | 202110261265.7 | 申请日： | 2021-03-10 |
| 公开（公告）号： | CN115073424A | 公开（公告）日： | 2022-09-20 |
| 发明（设计）人： | 谢雨礼;曹刚;樊后兴;钱立晖 | 申请（专利权）人： | 微境生物医药科技（上海）有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D471/04;C07D413/12;C07D417/12;C07D417/04;C07D405/04;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/4704;A61K31/496;A61K31/5377;A61K31/5415;A61P35/00 |
| 代理公司： | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人： | 王卫彬;何敏清 |
| 地址： | 201203 上海市浦东*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 组蛋白 乙酰化 抑制剂 及其 应用 | ||
本发明提供了通式(Ⅰ)所述化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法与应用，该类化合物对组蛋白去乙酰化酶具有很好的抑制作用，从而可用作肿瘤和相关疾病的治疗。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，及其制备方法和该类化合物的用途。
背景技术
组蛋白是构成真核生物染色体的重要成分之一，组蛋白N端可以被翻译后修饰，并且因此可以改变染色质的结构，进而影响基因转录。其中一种修饰是组蛋白尾部赖氨酸残基可逆的乙酰化和去乙酰化。组蛋白乙酰化转移酶(histone acyltransferase，HAT)使组蛋白乙酰基化，进而使DNA与组蛋白的结合减弱，促进转录相关的转录因子与启动子结合，上调基因表达。而组蛋白去乙酰基化酶(histone deacetylase，HDAC)则可以使组蛋白与DNA结合更加紧密，抑制基因的转录。组蛋白N端除了可以被乙酰化修饰外，还可以被磷酸化、甲基化和ADP-核糖基化，进而改变染色质的结构和调控基因表达。
由于HDAC过度/非正常激活，导致染色质的结构变化，抑制转录，干扰了正常的细胞分化，导致肿瘤及其他增生疾病的发生。因此，抑制HDAC的活性可能是治疗肿瘤及其他增生疾病的有效方法。
有机异羟肟酸是一类非常重要的HDAC泛抑制剂，异羟肟酸基团能很好地与HDAC活性中心的锌离子螯合，并且与周围的残基形成氢键作用。但是该类抑制剂的缺点也是很明显的，第一，由于泛抑制剂的选择性较低，在其临床应用的过程中常常伴有不良反应的发生，如骨髓抑制、腹泻和心脏功能受损；第二，由于异羟肟酸在体内会很快的被糖基化或者硫酸化，从而导致HDACs抑制剂的失活，所以这类抑制剂在临床上都需要很高的剂量。因此，需要开发一类更高选择性和更强抑制活性的HDAC抑制剂。
发明内容
本发明旨在提供一类结构如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式(Ⅰ)中：
X1、X2和X3独立地选自-C(R5)＝或-N＝；
A和B以单键相连或以双键相连：
当A和B以单键相连时，A选自-CH2-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(CH3)-，B选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-CH(CN)-或-C(CH2CH2)-；
当A和B以双键相连时，A选自-CH＝、-C(CH3)＝、-C(CF3)＝、-C(CN)＝或-N＝，B选自-CH＝、-C(CN)＝、-C(C1-3烷基)＝、-C(C1-3卤代烷基)＝或-C(C3-6环烷基)＝；
Y选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-C(C2H5)2-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CF3)-、-CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-或-C(CH2CH2)-；
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