[发明专利]天冬酰胺内肽酶抑制剂的制药用途

说明书

本发明请求保护了一种天冬酰胺内肽酶抑制剂RR‑11aanalog在制备治疗主动脉夹层药物中的用途，通过实验发现了种天冬酰胺内肽酶作主动脉夹层发生的靶点，RR‑11aanalog具有治疗主动脉夹层的作用，对于进一步开发相关治疗药物具有极大的临床意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉一种天冬酰胺内肽酶抑制剂的制药用途。

背景技术

主动脉夹层(aortic dissection,TAD)是指在多种易感因素如高血压，动脉粥样硬化，遗传缺陷等的作用下，导致主动脉中层出现退化、变性、坏死等结构异常，在此基础上，内膜撕裂，血液进入中层形成假腔，或由于动脉壁滋养血管破裂后导致壁内血肿形成假腔，假腔逐渐扩张发展为夹层。主动脉夹层是一种高致死性的疾病，主动脉破裂会导致猝死。目前非遗传性TAD的具体发病机制仍未能阐明，并且对于TAD尚无有效的预防及药物治疗手段。因此，对TAD发病机制的研究有利于在此基础上探寻TAD的早期预防和药物治疗方法。

细胞外基质结构和功能的改变,在TAD的形成过程中发挥着重要作用。胶原蛋白和弹力蛋白维持主动脉的弹性(顺应性)，对抗血流冲击所产生的应力、维持主动脉形状有重要作用。主动脉的主要细胞外基质胶原蛋白和弹力蛋白表达性状和功能的改变及降解,促进主动脉夹层的发生。已知主动脉壁中层是主动脉的主要功能结构，主动脉中层的功能异常是TAD发生的重要病理生理基础。主动脉中层的主要细胞成分是血管平滑肌细胞，其存在收缩型与合成型两种表型。与收缩型相比，合成型VSMCs表现为更强的增殖、迁移能力以及高表达骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)、细胞外基质蛋白如基质金属蛋白酶2(Matrixmetalloproteinase2，MMP2)及基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase9，MMP9)，而收缩型VSMCs标志物α平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscle actin，α-SMA)与平滑肌蛋白22α(Smoothmuscle22α，SM22α)的表达水平则显著下降。生理情况下主动脉内VSMCs主要以收缩型存在，维持主动脉的正常功能。多项研究已经表明VSMCs由收缩型向合成型的表型转化参与了TAD的发生，在TAD的病理生理过程中有重要作用。然而，目前对于TAD中VSMCs表型转化的具体机制仍然了解甚少。

Legumain(Lgmn)又称天冬酰胺内肽酶，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,在酸性环境下发挥活性。Lgmn在肿瘤相关巨噬细胞中显著上调。增加的Lgmn激活组织蛋白酶，使其具有胶原溶解和弹性溶解活性，从而增强肿瘤转移。Lgmn还可以激活基质金属肽酶2(MMP2)，从而促进细胞外基质(ECM)的降解，如弹性蛋白、纤维连接蛋白、粘连蛋白、明胶和胶原蛋白等。Lgmn也可以直接降解肾近端小管细胞中的纤维连接蛋白，导致肾ECM重构。此外，Lgmn通过增强ECM降解促进动脉粥样硬化斑块的形成和斑块破裂。但是Lgmn在主动脉平滑肌表型转化中的作用，以及在主动脉夹层发生中的作用尚未见报道。因此深入研究相关分子作用机制，开发安全高效的靶向药物，更有效治疗主动脉夹层，是亟需解决的关键问题。

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明通过如下技术方案实现：

本发明提供了一种天冬酰胺内肽酶抑制剂的制药用途，

具体地，所述制药用途为在制备治疗主动脉夹层药物中的用途；

进一步的，所述天冬酰胺内肽酶抑制剂为RR-11a analog，其结构如式I所示：

附图说明

图1：人体主动脉血管组织的检测实验

图2：天冬酰胺内肽酶在主动脉夹层模型中的表达

图3：主动敲除表达天冬酰胺内肽酶基因对主动脉夹层的影响

图4：天冬酰胺内肽酶定位于巨噬细胞