[发明专利]一种稳定靶向光热黑磷纳米片制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种稳定靶向光热黑磷纳米片制剂及其制备方法和应用，属于生物医用纳米材料技术领域。该制备方法包括以下步骤：黑磷纳米片的制备：将黑磷粉末分散至N‑甲基吡咯烷酮中，超声处理，得分散液，离心处理，得到黑磷纳米片；靶向制剂的制备：将上述黑磷纳米片分散至二甲基甲酰胺中，加入N₃‑PEG‑FA和/或N₃‑PEG，混合均匀，避光加热反应，得BP‑PEG和/或BP‑PEG‑FA，即为稳定靶向光热黑磷纳米片制剂。采用该方法得到的黑磷纳米片制剂具有稳定性高的特点，能在近红外激光照射下有效地杀死癌细胞，可用于肿瘤的靶向光热治疗，且能延长血液循环时间，生物相容性好，无临床应用风险，适宜广泛应用。

技术领域

本发明涉及生物医用纳米材料技术领域，特别是涉及一种稳定靶向光热黑磷纳米片制剂及其制备方法和应用。

背景技术

近几十年来，尽管癌症的防治取得了令人瞩目的成就，但癌症仍然是目前最严重的疾病之一，对人类的健康造成威胁。作为传统癌症治疗方法的一种有前途的替代或补充，光热疗法(PTT)以治疗效率高、低侵袭性、毒性低等独特优势而成为医学和材料科学的研究前沿和热点。

黑磷纳米片是一种良好的光吸收剂，因其能有效地将光转化为热而被用于光热疗法，具有比石墨烯纳米片等其他二维纳米材料更高的光热转换效率和更大的消光系数。并且，高生物相容性和生物降解性使黑磷纳米片更适用于生物医学应用。

虽然黑磷(BP)作为一种新型的医用生物材料具有很大的潜力，但是黑磷在剥落成纳米薄片时，由于皱褶层的每个磷原子中都存在一对孤对电子，容易与氧气和水反应，导致黑磷降解，从而导致光学性能的损失。因此，稳定孤对电子可能是抑制黑磷降解的一种潜在策略。

最近，研究报道了几种稳定黑磷孤对电子的方法，包括表面共价功能化、非共价功能化和与过渡金属离子配位。然而这些方法仍然存在一些局限性，鉴于生物医学在人体内的应用，有效稳定的黑磷策略仍然是迫切需要的。此外，血液循环时间短易被免疫系统清除，且在癌症部位的靶向效果有待提高。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种稳定靶向光热黑磷纳米片制剂的制备方法，采用该方法制得的黑磷纳米片制剂具有较高的稳定性。

一种稳定靶向光热黑磷纳米片制剂的制备方法，包括以下步骤：

黑磷纳米片的制备：将黑磷粉末分散至N-甲基吡咯烷酮中，超声处理，得分散液，离心处理分散液，得到黑磷纳米片；

靶向制剂的制备：将上述黑磷纳米片分散至二甲基甲酰胺中，加入N₃-PEG-FA和/或N₃-PEG，混合均匀，避光加热反应，得BP-PEG和/或BP-PEG-FA，即为稳定靶向光热黑磷纳米片制剂。

研究表明，在石墨烯等无机纳米材料表面修饰PEG，可以提高材料在生理条件下的分散性，且亲水性的聚乙二醇PEG链段可以避免纳米制剂被体内的单核巨噬细胞和网状内皮系统等识别清除，从而可延长血液循环时间。此外，由于叠氮基团可与黑磷的磷原子形成氮磷共价键，磷原子为五配位饱和态，孤对电子完全成键。而稳定孤对电子可抑制黑磷降解，因此叠氮基团可以显著增强黑磷的稳定性。

在上述研究基础上，本发明人以含有叠氮基团的PEG共价修饰到黑磷表面，能稳定黑磷，增加其稳定性，从而提高了靶向光热黑磷纳米片制剂的稳定性。

并由于肿瘤细胞细胞膜表面存在过表达的叶酸受体，且叶酸是具有特定肿瘤靶向特性的B族维生素，在体内无毒副作用，具有良好的生物相容性和生物降解性等优点。通过对PEG进行叶酸修饰，可使体系特异性地靶向癌细胞，并增加肿瘤细胞对纳米制剂地摄取，进而增强纳米体系的光热治疗癌症的效果。

在其中一个实施例中，所述黑磷纳米片的制备步骤中，所述超声处理在0-4℃下进行。在上述条件下制备黑磷纳米片，具有可以避免系统的相对高温的优势