[发明专利]β-咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用

说明书

本发明公开了一种通式I所示的β‑咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用，本发明的新型β‑咔波啉衍生物具有GSK3β/DYRK1A双重抑制活性，并提供所述β‑咔波啉类衍生物作为GSK3β/DYRK1A双重抑制剂的制备方法，同时还指出β‑咔波啉类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。该类β‑咔波啉衍生物可为发现新的AD治疗药物提供理论依据。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及β-咔波啉类GSK-3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，临床表现为记忆功能的进行性衰退、认知功能障碍、语言及社交功能减退，乃至人格改变及生活能力丧失等症状。由于对其病理生物学的分子基础认识有限，至今尚无有效的治疗方法。如果近年没有有效药物被发现，将给社会带来沉重的医疗负担。当前，美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于治疗A D的药物只有胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体非竞争性拮抗剂。而这些药物仅能缓解轻中度AD，无法阻止疾病的进展。

AD的发病机制复杂，往往涉及多个相互关联的因素。随着抗AD药物发现的持续失败，引发了人们对经典范式“一种药物，一种靶点，一种疾病”的质疑，而多靶点药物的开发似乎是恢复复杂疾病网络和抗AD的最佳方法。近年来，MTDLs的开发已成为设计新型抗AD药物的热门研究领域之一，涉及的靶标包括糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)，双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A(Dual specificity tyrosinephosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A)，乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)等。

糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，其在中枢神经系统中最为丰富，表达水平随着年龄的增长而增加，其在AD患者的大脑中过度活跃，是抗AD治疗的一个经典靶点。越来越多的研究表明：一方面，GSK-3β介导tau蛋白的过度磷酸化，使神经纤维缠结增多从而产生神经毒性；另一方面，GSK-3β的激活可调节APP的裂解并介导β-分泌酶过度激活，从而参与AD脑内Aβ的形成和积累，并参与大脑老化。除此之外，GSK-3β激活引起tau蛋白的过度磷酸化，还可使微管蛋白解聚，影响轴突运输功能，并能促进乙酰胆碱酯酶的表达，进而使乙酰胆碱含量大量降低，影响认知功能。

双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A(Dual Specificity TyrosinePhosphorylation Regulated Kinase 1A，DYRK1A)位于哺乳动物21号染色体，主要参与大脑生长、神经元发育、突触传递等过程，但过度活跃被证明与认知障碍和AD的早期发作有关。随着对DYRK1A的认识，发现DYRK1A在散发性AD患者中的表达异常高。迄今为止，在tau蛋白上有11个不同的丝氨酸/苏氨酸残基可以被DYRK1A磷酸化。这种异常的磷酸化导致轴突运输的丧失，并促进tau自身聚集和纤维化，此外，DYRK1A还通过稳定tau的mRNA编码进而增强tau的表达。这些广泛的研究表明DYRK1A可作为一个潜在的药物靶点来改善AD人群的认知缺陷，DYRK1A的抑制可为治疗AD提供了一种新的治疗方法。