[发明专利]硝基咪唑类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种硝基咪唑类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用。可高效抑制革兰氏阴性病原菌铜绿假单胞菌群体感应系统。解决传统抗生素治疗多重耐药病原菌相关感染有效药物选择少、周期长、病情易反复的问题。本发明所述的小分子化合物作用机制包括如下特点：可同时抑制铜绿假单胞菌群体感应系统三个主控基因lasR、rhlR、pqsR及其下游功能基因的表达，可显著抑制铜绿假单胞菌群体感应系统控制的细菌毒力因子的合成，减轻感染症状。本发明的化合物可用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药。

技术领域

本发明涉及一类高效群体感应小分子抑制剂及其应用。具体而言，涉及一类抗原虫感染药物硝基咪唑可通过高效抑制群体感应系统进而实现抑制多重耐药革兰氏阴性菌毒性发挥的新应用。本发明的化合物可用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药。

背景技术

硝基咪唑类化合物为抗原虫感染药物，其化学结构与铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等革兰氏阴性菌的群体感应信号分子高丝氨酸内酯母核结构具有一定的相似性。硝基咪唑类化合物的结构式如图1。

群体感应是用来描述细菌生长到一定种群密度之后，个体细菌可以连贯接收单位环境内其他个体分泌至胞外的高丝氨酸内酯信号分子，激活细菌胞内复杂调控网络进而大范围调控毒力因子（如胞外蛋白酶、毒素物质等）释放和代谢通路，从而显著提高细菌种群生存适合度。鉴于细菌群体感应系统介导的毒力系统在感染性疾病中的关键作用，通过抑制细菌群体感应系统实现细菌毒性的降低进而被宿主免疫系统清除是一种抗生素替代药物开发策略。该策略与传统的抗生素作用机制不同，不会直接抑制细菌的生长繁殖，而是抑制细菌毒性的发挥并降低细菌毒素对宿主组织器官的破坏。基于细菌群体感应系统信号分子开发的靶向小分子化合物直接作用于群体感应中控蛋白，如果中控蛋白通过突变影响靶向小分子的药效，即产生耐药性，那么其自身蛋白构象的变化也会影响其对天然信号分子的绑定，从而主动抑制群体感应系统。因此，无论细菌是否通过突变产生耐药性，靶向小分子化合物应用结果都将是细菌群体感应系统被抑制，是一种进化稳定且不易产生耐药性的抗毒力策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种硝基咪唑类化合物用于制备抑制多重耐药革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌群体感应的药物中的应用。

本发明是这样实现的：

硝基咪唑类化合物在制备抑制细菌群体感应的药物中的应用

所述的硝基咪唑类化合物作用浓度为50-200微摩尔升。

所述的硝基咪唑类化合物为二甲硝基咪唑或罗硝唑。

硝基咪唑类化合物以药学上可接受的制剂形式呈现，制剂的形式包含片剂，颗粒剂，胶囊，注射剂，喷雾剂或其它能够被人体吸收的形式。

所述的细菌为革兰氏阴性菌。

所述的细菌为铜绿假单胞菌模式菌株。

硝基咪唑类化合物与革兰氏阴性菌群体感应常见信号分子具有类似的呋喃结构母核，可靶向结合群体感应系统多个中控蛋白，抑制胞外蛋白酶的产生，并且显著抑制群体感应系统多个中控基因及其下游功能基因的表达。

所述的细菌为以铜绿假单胞菌模式菌株PAO1为代表的革兰氏阴性菌。

本发明所述的硝基咪唑类化合物包括如下特点：可同时作用于群体感应系统多个中控蛋白，在较低的使用剂量下有效，可高效抑制群体感应系统。本发明的组合物能够用于以铜绿假单胞菌为代表的多重耐药革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病，不容易产生耐药性。

硝基咪唑类化合物可同时抑制细菌群体感应系统多个中控基因及其下游功能基因的表达，并且抑制细菌胞外蛋白酶的产生。