[发明专利]一种PD-L1调控剂及其应用

说明书

公开了一种能够抑制PD‑L1功能的调控剂及其在肿瘤治疗中的应用。特别地，所述调控剂为RNA，其通过RNA干扰方式降低亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)的表达，从而抑制PD‑L1，达到肿瘤免疫治疗的目的。

技术领域

本发明涉及能够抑制PD-L1的调控剂及其在肿瘤治疗中的应用，特 别涉及叶酸循环的抑制剂，其通过抑制PD-L1的水平达到肿瘤免疫治疗 的目的。

背景技术

近年来癌症治疗研究领域的热点之一，当属免疫治疗，即通过调动患 者自身抵抗力(免疫细胞)来抵御、杀死肿瘤细胞。其中，PD-L1/PD-1 通路的研究及其在免疫治疗中的应用受到了广泛的关注。

程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)是一种重要的免疫抑 制分子，主要参与T细胞的活化调控，可以调节免疫应答的强弱程度和 持续时间。当PD-1的开关打开，就会启动一系列反应，抑制T细胞活性， 而打开PD-1开关的关键因素之一，就是PD-1的配体PD-L1 (programmed death ligand 1)。PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断 药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1 结合，逃避T细胞的识别，使得肿瘤细胞可以在体内增殖和扩散。而 PD-L1/PD-1抗体则可以阻断PD-1/PD-Ls信号通路，恢复T细胞对肿瘤 细胞识别和杀伤(Anticancer Agents Med Chem.2015；15(3):307-13.Hematol Oncol Stem Cell Ther.2014Mar；7(1):1-17.Trends Mol Med. 2015Jan；21(1):24-33.Immunity.2013Jμl 25；39(1):61-73.J Clin Oncol. 2015Jun 10；33(17):1974-82.)。PD-1/PD-L1抗体自2014年首个药物获批 以来已经革新了多种癌症的治疗。美国FDA从2014年末至今，依次批准 了pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)(均为抗PD-1 抗体)用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤 及头颈部鳞状细胞癌。

然而，PD-L1/PD-1通路阻断后，被抑制的效应T细胞功能恢复，有 可能引起机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损伤，导致严重不 良反应。此外，部分患者有先天的耐药性，或者发生继发性耐药(Oncology (Williston Park).2014Nov；28Suppl 3:15-28.)。

2019年5月15日，来自瑞士的一个科学家团队在Nature Reviews ClinicalOncology上发表了题为《免疫检查点抑制剂的副作用：流行病学、 管理和监测》的综述文章(Nat Rev Clin Oncol.2019Sep；16(9):563-580.doi: 10.1038/s41571-019-0218-0)，总结了到目前为止出现的不同类型的免疫相 关不良事件(immune-related adverseevents,irAEs)。其中的统计数据显示， 约10％接受PD-1抗体治疗的患者会发生≥3级irAEs。5％–20％接受治疗 的患者有包括疲劳、头痛、关节痛、皮疹、瘙痒、肺炎、腹泻和/或结肠 炎、肝炎和内分泌疾病在内的毒性反应。与PD-1抗体治疗相关的大多数 irAEs发生在开始治疗后的头6个月。Keytruda似乎与Opdivo有相似的 毒性。此外，CTLA-4抗体与PD-1抗体的联合增加了irAEs的发生率和 严重程度。一项比较Yervoy+Opdivo联合治疗与Yervoy单药治疗疗效的 II期试验数据显示，联合治疗组≥3级毒性的发生率要高得多(54％vs24％)。与Yervoy单药治疗相比，联合治疗过程中，IrAEs也发生地更早。

因此，有必要寻求其它不依赖抗体的、能够阻断或减弱PD-L1/PD-1 通路的调控剂用于肿瘤的治疗。

发明内容