[发明专利]KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用

说明书

本发明公开了KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用，属于药物应用技术领域。本发明首次发现KU55933可显著逆转由膜转运蛋白介导的肿瘤多药耐药性，使得ABCG2高表达细胞恢复对抗癌药物的敏感性。所述逆转肿瘤多药耐药性药物可包含KU55933、抗癌药物、载体和助剂，制备成片剂、颗粒、胶囊、口服液或注射液形态，可用于抗性肿瘤的治疗与控制。

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，具体涉及KU55933在制备逆转肿瘤多药耐药性药物中的应用。

背景技术

与细菌对抗生素的耐受性现象类似，自从将化疗药物应用到肿瘤治疗中以来，肿瘤细胞对一种药物产生耐药性的同时往往会导致对多种不同结构不同作用靶点的药物产生耐受性，这一困扰肿瘤生物学家多年的现象被称之为肿瘤多药耐药(MDR)。大约在50年前，Goldstein等人就已经发现HeLa细胞系经更生霉素诱导处理下可以产生耐药性。10年后，June Biedler等人发现对更生霉素耐受的中国仓鼠肺和成纤维细胞同时也对多种化疗药物，如长春碱、长春新碱和柔红霉素产生了耐药性。在临床治疗上，多数转移性肿瘤患者会死于肿瘤细胞多药耐药现象。因此，肿瘤耐药基因的表达和逆转MDR的研究成为肿瘤治疗亟待解决的问题。直到现在，研究肿瘤多药耐药机制的方法主要是通过化药诱导筛选出存活下来的具有抗性的耐药细胞株，进而用细胞和分子生物学技术寻找导致耐药性的分子机制。MDR的发生与多种因素有关，主要包括：①降低亲水性药物的摄入；②药物靶点突变导致药物活性丧失；③肿瘤局部环境的改变；④表观遗传学的改变包括组蛋白和DNA的修饰，调节蛋白以及micro-RNA的稳定性变化，驱动肿瘤细胞分化途径改变；⑤能量依赖的药物外排作用将疏水性药物排出细胞外。目前研究最广泛的耐药机制仍然是能量依赖的药物外排作用，ABC超家族(ATP-superfamily)又叫ABC转运蛋白(ATP-binding cassettetransporters)广泛分布于从细菌到人类各种生物中，是最大的一类转运蛋白，人类基因组编码48种ABC转运蛋白，根据基因结构的相似性和序列同源性，ABC超家族被分为从ABCA-ABCG的7个不同的亚家族。ABC转运体依赖水解ATP的能量将磷脂、亲脂性药物、胆固醇以及其它小分子转运到胞外，起到宿主解毒和抵御异物入侵的作用。研究表明ABC超家族中至少有12个成员在肿瘤多药耐药中发挥着重要的作用，其中ABCG2(the ATP-binding cassette(ABC)superfamily G member 2)，也被称为乳腺癌抗性蛋白(BCRP)和米托蒽醌抗性蛋白(MXN)，在多种肿瘤细胞中高表达，将脂溶性的抗癌药物转运至胞外，降低药物在细胞内的浓度进而显著降低化疗药物对患者的疗效，其耐药谱主要为来源于天然的抗癌药物，如蒽环类、长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇类等。