[发明专利]磷苯妥英钠有关物质及其应用

说明书

本发明提供了分离的化合物，其为磷苯妥英钠的有关物质。本发明还提供了所述化合物的应用，用于制备磷苯妥英钠或包含磷苯妥英钠的组合物等。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体而言，本文发明涉及磷苯妥英钠有关物质及其应用。

背景技术

磷苯妥英钠是苯妥英前体药物，它在体内经膦酸酯酶迅速水解而全部转化为苯妥英，用于预防和治疗癫痫的发作。磷苯妥英钠注射液是美国WannerLambert(现辉瑞)公司开发的苯妥英钠注射液升级换代产品。1996年9月美国FDA批准上市，1999年在英国上市。磷苯妥英钠的水溶性是苯妥英钠的4000倍，水溶液pH值8.6～12，从而克服了苯妥英钠临床使用带来的不良反应，因而成为疗效好、安全性高、刺激性小的抗癫痫新药。

磷苯妥英钠分子中含磷酸酯及酰胺基团，易发生水解反应，且低pH值更易水解。市售的产品磷苯妥英钠注射液(商品名CEREBYX)需要2～8℃储存，以保证产品的稳定性，这增加了药品储存、运输和使用的成本。

中国专利CN106265501B公开了包含磷苯妥英钠的制剂及其制备方法，利用磺丁基-β环糊精钠作为辅料，使得磷苯妥英钠注射液的稳定性大大增强，使该药物可以在常温下长期储存。

本发明人发现，磷苯妥英钠在其(原料药)存储、运输过程中以及制备成(药物)制剂的过程中均容易产生有关物质。而现有技术对磷苯妥英钠的有关物质报道很少。

在没有现有技术启示和指导的情况下，本发明人迎难而上，经过大量艰苦地研究，发现了磷苯妥英钠的大量有关物质，不但能用于表征磷苯妥英钠及其制剂的质量，而且更令人意想不到的是，其中多种有关物质可以用于显示在实际的生产过程及储存中出现的异常情况，从而用于改善实际的生产，提高磷苯妥英钠的药品质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供磷苯妥英钠的有关物质的检测方法。

具体而言，在第一方面，本发明提供了分离的如下式1～5之一个或多个所示的化合物

本发明第一方面的化合物是磷苯妥英钠有关物质。本发明第一方面的化合物可以是式1～5之一个所示的化合物，也可以是式1～5之2、3、4或5个所示的化合物，后者实际上是由式1～5之2、3、4或5个所示的化合物的组合物。

如果存在于磷苯妥英钠的原料药或者制剂中，本发明第一方面的化合物具备稳定的色谱行为(参见以下表格)。例如，式1所示的化合物可以表示为磷苯妥英钠经实施例2所述的色谱方法分离而具备定位保留时间为4.053min的化合物；又如，式2、式3所示的化合物可以表示为磷苯妥英钠经实施例2所述的色谱方法分离而具备定位保留时间为13.024min、25.307min的化合物。

组合物中各成分的分离情况